高血压优化治疗策略

 

高血压定义与流行病学
    高血压是一种以动脉压升高为特征，可伴有心脏、血管、脑和肾等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。 随着对心血管综合危险因素越来越重视，美国心脏病学会（ACC）提出了VHP这一新概念，即将血管疾病（Vascular disease）、高血压（Hypertension）和预防（Prevention）三者作为一个整体来对待，其涉及的范围涵盖了血管生理学、遗传学、病理生理学及多学科交叉的内容。三者共同的切入点就是“内皮功能异常”。心血管疾病的共同点是从危险因素发展到内皮功能紊乱，再到心血管临床事件直至心力衰竭，从而形成一条完整的心血管事链。
    随着高血压持续存在和病情进展，可引起全身性小动脉和靶器官的病理性损害。主要的靶器官为心脑肾及眼底等。国际上及我国高血压的发病率逐年升高，令人堪忧。2002年我国居民营养与健康状况调查显示，我国高血压患者有1.6亿，目前我国高血压患者已达2亿之多。高血压已成为全球重大疾病负担。Prospective Studies Collaboration研究显示在各个年龄组，随着血压的升高，心血管事件明显升高。阜外心血管病医院顾东风教授和美国杜兰大学何江教授等人研究显示:中国2005年血压升高导致233万人死亡，其中127万人过早死亡。其中22万由高血压前期所致，脑血管疾病所致的死亡占大多数。高血压已成为危害我国人民健康的头号杀手。
降压治疗的益处
    降压能够为高血压患者带来多少益处？大量循证医学证据证实，即使是微小的血压差异也能够带来较大的心血管获益。一项纳入了一百万例临床数据的荟萃分析表明：SBP仅降低2 mmHg就会带来7％缺血性心脏病的降低和10％卒中风险的降低，这也进一步说明“降压”至关重要。美国JNC-7指出，临床研究结果表明，血压降低10/5mmHg，可使卒中减少35~40％，MI减少20~25％，HF减少50％中国研究表明：降低1mmHg，卒中降低35％，MI降低20％。更为重要的是降压也可使动脉粥样斑块逆转（若血压<120/80 mmHg）目前普遍的看法是降压治疗使脑卒中发生率平均下降35–40％，使心肌梗死发生率下降20–25％。使心肌梗死心力衰竭发生率下降 50％。
J形曲线与降压目标
    积极有效的降压治疗可以显著降低心血管事件危险性已达成共识，是不争的事实。多数情况下，当血压超过140/90mmHg（或糖尿病等高危患者血压超过130/80mmHg）时即应启动降压治疗，但降压治疗的目标值一直存在争议。许多学者坚信，血压水平越低患者心血管危险水平就越低，其心血管获益便越显著。但也有学者持反对态度，认为降压治疗过程中血压水平与心血管获益之间存在J形曲线，当血压水平低于某一界值时，患者心血管危险性反而逐渐升高。
    2006年，Messerli等曾以INVEST研究中22576例伴有冠心病的高血压患者为基础进行事后分析，作者认为血压为112/72 mmHg时其心血管风险最低。如果血压进一步下降，心血管事件反而增加。在2009年美国高血压年会上，Messerli等对TNT研究的数据进行了深入剖析，认为本组患者的血压水平与心血管事件危险性之间也存在着J形曲线关系。
    与之相似，此前发表的Framingham研究、SHEP研究、以及INVEST研究均证实了J形曲线的存在，提示当舒张压水平低于60mmHg左右时患者心脑血管事件危险性逐渐增加。根据上述研究结果，越来越多的学者相信降压过程中的确存在着J形曲线现象。
    但是2009、5《英国医学》杂志Malcolm Law等Meta分析1966~2007年间完成的147项随机临床 试验，共计958000例60~69岁患者结果表明：无论使用何种降压药，血压下降10/5mmHg，可减少1/4的冠心病（CHD）事件风险，1/3的卒中风险，心力衰竭的风险也下降1/4。对于那些伴有心血管风险，且能从降低血压中获益的人群，都应服用降压药物，无论是否血压≥140/90mmHg。根据Meta分析， Malcolm Law等研究人员提出高血压指南应当简化，不管有无高血压，每个人都能从降压中获益。所有人到了一定的年龄，都应该服用降压药物，而不是每人都需要测量血压，然后再根据血压的情况选择性的服药。血压不应当有“正常值”，这与流行病学得到的结论也是相同的。不能只重视心血管疾病的二级预防，而忽视一级预防。
    所以，目前关于J形曲线存在明显争论，2009ESC对07年高血压指南进行了更新，提出高危患者降压最适区间下限不宜低于120/70 mmHg（CHD、DM等）指南坚持目标血压值<140/90 mmHg，高心血管风险患者血压<130/90 mmHg。对于老年人收缩压≥160mmHg，就要降压，使收缩压≤150mmHg。对于糖尿病病人，09ESC指南更新提出，目前证据不支持血压处于正常高值的糖尿病患者接受降压药物治疗。但对于已存在亚临床靶器官损害（特别是出现微量白蛋白尿或蛋白尿）的患者，或可谨慎对其进行治疗。将心血管风险极高危或糖尿病患者的SBP降至130 mmHg以下可能是明智的，但试验证据并不一致。而J形曲线很可能和患者的疾病状态有关，如冠心病患者，或与降压治疗的速度有关。在冠心病患者中，降压治疗速度应合适，短时间内大幅度血压下降可能是导致J形曲线的主要原因。除非患者存在严重动脉粥样硬化病变，直至血压降至120/75 mmHg时，可能不会发生J形曲线现象。笔者认为，目前大规模临床试验和指南证据互驳、意见相歧，临床中降压治疗目标值还是应视患者具体情况而定，即降压“个体化”，既要控制血压，又不要使患者血压下降太多；对于有糖尿病、肾脏病或心血管事件史的患者，目标血压还是应尽量控制在接近130/80mmHg。
常用降压药物特点及选择
    目前临床应用的降压药物品种繁多，选用药物考验医生的智慧，不管如何选择，应该遵循以下原则，降压作用应持续24小时，可通过诊室或家中血压水平测量或动态血压监测对此确认。最好选择1天服用1次、降压作用持续24小时的药物，因为患者对这种简单治疗的依从性较好。应关注药物的副作用，副作用决定了患者的依从性。对不同的患者，各种药物的副作用并不相同。首选临床研究证实、安全有效、指南推荐的降压药物。
    大型荟萃分析证实，常用的5类降压药物总体降压作用无显著差异, 均可用于抗高血压的初始与维持治疗 。不过从总的趋势来看，传统降压药物：利尿剂，β及α受体阻滞剂的地位逐渐下降，而新型药物，ACEI,ARB和长效钙离子拮抗剂的地位升高。直接肾素抑制剂是近期应用于临床的唯一的新型降压药物。还有几类新型降压药物尚处于早期研究阶段，其中，选择性内皮素受体拮抗剂可能会改善顽固性高血压患者的血压控制率。任何降压治疗的心血管保护作用源自降压作用本身，每种药物均有其各自的临床适应证和禁忌证，应依据循证医学证据来选择。
    噻嗪类利尿剂通过排钠利尿、减少细胞外液容量与心排血量，发挥降压作用，其中排钠作用是降压的关键。由于血容量下降，患者的肾血流量与GFR随之降低，所以肾素活性相应增加。包括氯噻酮、氯噻嗪、氢氯噻嗪、美等大多数试验显示噻嗪类利尿剂明显降低了总死亡率、脑卒中的发生率、致命性冠心病的死亡率和非致命性心肌梗死的发生率。近年来 INSIGHT 研究和 ASCOT 研究等均证实与传统降压药物相比，新型降压药物在降压幅度相近的情况下在某些方面可以更有效地改善高血压患者的预后。因此，关于噻嗪类利尿剂在降压治疗中的地位，2009欧洲指南更新不再认同JNC7的观点。新指南认为噻嗪类利尿剂的临床地位仍存在争议，目前关于此类药物逆转靶器官损害的研究证据很少，现有的少数研究显示噻嗪类利尿剂的靶器官保护作用逊于CCB或ACEI。不仅如此，大量研究显示在各类常用降压药物中，利尿剂和β受体阻滞剂的耐受性最差。
    β受体阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心血管保护作用。交感神经兴奋在原发性高血压发病中具有重要的作用，尤其是年轻的高血压患者，β受体阻滞剂仍然应该作为首选。高血压患者大致分为盐敏感型和高肾素型，对高肾素型的患者，β受体阻滞剂也是很好的选择。β受体阻滞剂在冠心病一级预防方面证据不足，但在冠心病的二级预防治疗中的地位毋庸置疑
    ACEI具有多方面的药理作用，主要包括：作用于循环及局部组织RAAS，使Ang II减少和Ang(1-7)升高；减少肾上腺素和去甲肾上腺素释放；减少内皮素形成等 BPLTTC荟萃分析及其他一些荟萃分析显示，ACEI与安慰剂比较，明显减少了脑卒中、冠心病、心力衰竭、重要血管事件、心源性死亡和总死亡危险。与CCB比较，ACEI对心力衰竭的防治作用较强，对脑卒中的防治较弱。指南推荐下列情况ACEI可以作为首选药物：心力衰竭、左心室功能不全、心肌梗死后、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、LVH、颈动脉粥样硬化、蛋白尿/微量白蛋白尿、心房颤动和MS。
    ARB可阻断经ACE和非ACE依赖的途径局部产生的Ang II与AT1受体的结合，在受体水平阻断了Ang II的作用。应用ARB后血清Ang II水平上升，与AT2受体结合增强，可能发挥有利的作用（血管舒张、抗增殖、抗凋亡）。2007欧洲指南推荐下列情况ARB可以作为首选药物：心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病、蛋白尿/微量白蛋白尿、LVH、心房颤动、MS、ACEI诱发的咳嗽。ARB的联合用药原则及注意事项与ACEI类似。
    长效二氢吡啶类CCB：如氨氯地平，苯磺酸左旋氨氯地平，拉西地平，硝苯地平控释片等。这一类药物无绝对禁忌症，降压作用强，对糖脂代谢无影响。我国大量临床研究证明，CCB可显著减少脑卒中事件，故推荐基层使用。CCB适用于大多类型高血压，尤其对老年高血压、ISH、稳定性心绞痛、冠状动脉或颈动脉粥样硬化、周围血管病患者使用。同时还有独特的优点，例如高钠摄入不影响降压疗效，非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用，在嗜酒的患者有显著降压作用，适用于合并外周血管病患者，抗动脉粥样硬化作用。
    我国自行研制的左旋苯磺酸氨氯地平，通过手性药物拆分技术去除了氨氯地平中的右旋体后，保留了左旋体，降压强度更大，并发症更少，血浆半衰期更长。2010年1月由中国医师协会心血管内科医师分会与中国医师协会循证医学专业委员会共同起草了苯磺酸左旋氨氯地平临床应用中国专家共识本专家共识，认为苯磺酸左旋氨氯地平与其他盐相比更具临床应用价值，建议左旋氨氯地平应作为临床基本选择。
联合用药策略
    绝大部分高血压患者Ⅱ级(BP 160/100 mm Hg)以上，或者即使Ⅰ级高血压合并3项危险因素或已有靶器官损害，或同时有糖尿病，或伴有临床心血管病的高危/极高危患者，以及老年高血压、收缩期高血压患者，或者超过目标血压20/10 mm Hg时的患者需要药物联合治疗。可以说大多高血压患者需要联合应用至少两种降压药物才可使血压达标。联合用药仍是高危患者降压治疗的首选。降压药联合是不同种类降压药的组合，采用低剂量不同作用机制的降压药物联合，使之优势互补，其协同作用不仅增加降压效果，同时减少不良反应，并且易于达到降压目标值。
    两种不同机制降压药物的联合应用可能具有优势，可作为初始降压用药应避免同种类降压药的组合。一般选择常用五类降压药物之间的联合方案。部分患者需要联用3~4种药物，必要时也可用其他组合，包括：中枢作用药： a2-受体激动剂---可乐定等咪哒唑啉受体调节剂、血管扩张剂组合。建议在初始降压药物基础上，逐类加用其他药物，除非因不良反应或缺乏降压作用而停用初始降压药物。
    那么那些联合应用是比较合理的选择呢？比较ESH/ESC2003年与2007年高血压治疗指南，可见到6种抗高血压药物联合的六角形有了明显改变，利尿剂与β阻滞剂联合，代谢异常较明显，故ESH/ESC2007年高血压治疗指南认为在代谢综合征及糖尿病高危的患者中不宜应用。 噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂(螺内脂，氨苯喋啶等)联用可防噻嗪类引起低血钾及预防猝死，预防葡萄糖耐受不良及减少糖尿病引起低血钾。ACEI与ARB的联合可能降压更多，降低糖尿病及非糖尿病性蛋白尿，并可改善心力衰竭，但两种组合的优势尚需更多证据。
已经证明优化组合方案为欧洲最大规模高血压临床研究ASCOT试验，纳入19 257例高血压患者，其高血压部分为ASCOTBPLA氨氯地平±培哚普利与阿替洛尔±苄氟噻嗪比较，结果显示CCB±ACEI比β受体阻滞剂联合利尿剂主要终点非致死心肌梗死＋致死性冠心病降低10％，心血管死亡下降24％，全因死亡下降11％，冠脉事件下降13％，致死及非致死脑卒中下降23％，其他如新发糖尿病下降30％,新发肾功能损害下降15％
    最近ESC2007年会议大规模临床试验ADVANCE试验：培哚普利和吲达帕胺复合制剂(商品名百普乐)及格列齐特缓释片对糖尿病和血管疾病干预的评估对照研究，以小剂量培哚普利/吲达帕胺复合制剂（百普乐）与安慰剂比较，11 140例患者，平均随访4.3年。结果百普乐组较对照组大血管及微血管一级终点下降9％，总死亡率下降14％，心血管疾病相关死亡率下降18％，均有统计学差异。未发生严重药物相关不良反应，血压正常组也同样得益。为当前糖尿病降压治疗的优化方案。
    以前曾认为CCB、利尿剂二者均能激活RAAS或反射兴奋交感神经，可能削弱彼此的降压作用，或增加不良反应。但近年来不断有循证医学证据表明，这一联合治疗方案具有良好的降压作用，可降低心血管的主要或次要终点。因此，CCB+利尿剂仍是主要联合治疗方案之一。ACEI与ARB的联合治疗，尽管有限的循证医学证据已提示，在预防某些心血管事件（如蛋白尿或肾功能进展）发生中，具有较好的益处，但因其证据不够充分，或因两大类药物均作用于RAAS的主轴上，而不具有协同降压作用，故目前这种联合尚未被广泛认可。同样ACEI/ARB与β受体阻滞剂均抑制RAAS及交感神经系统，不具有协同或相加的降压作用，且缺乏循证医学依据，故也未列入联合用药范围。在固定复方制剂方面，2007欧洲指南指出，尽管固定配方的复方制剂限制了降压治疗策略的灵活性，但它可以简化治疗程序和提高治疗的依从性。复方制剂同样可以用于起始降压治疗。ACCOMPLISH研究是第一个在高危的高血压患者中使用固定配方的复方制剂来评价对心血管疾病预后影响的研究。患者被随机分入两个联合治疗组：贝那普利20mg/氨氯地平5mg组和贝那普利20mg/氢氯噻嗪12.5mg组，最初3个月内将剂量增至40mg/10mg或40mg/25mg。该研究被提前终止，其阶段性结果显示，与贝那普利/氢氯噻嗪相比，贝那普利/氨氯地平的组合使不良心血管事件事件（包括心源性死亡、心脏事件、卒中、因不稳定型心绞痛住院和冠状动脉手术）的发生降低20％。
    2009欧洲指南更新继续肯定合理的联合用药是降压达标的重要手段。高危高血压患者需要尽早控制血压，因此初始治疗即可联合应用两种降压药物。由于固定剂量复方制剂可简化治疗方案，有助于提高患者治疗依从性，故应优先选用。现有研究显示，利尿剂与ACEI、ARB或CCB联合应用可以有效改善患者预后，可根据患者具体情况选择应用。ACCOMPLISH研究提示，与ACEI和利尿剂的组合相比，ACEI与CCB组合具有更佳的疗效；同样，ARB与CCB的联合应用也被认为是合理的。因此，上述组合均可作为联合治疗的首选方案。新指南明确指出，β受体阻滞剂与利尿剂联合应用可能对糖代谢产生不利影响，应尽量避免。ACEI与ARB联合应用能否获益尚不肯定，但可显著增加严重不良反应发生率。虽然这一组合具有较强的抗蛋白尿作用，但其对患者预后的影响尚有待于临床试验证实，因此不推荐应用。两种药物联用时仍有15％～20％以上的高血压患者血压不达标，这些患者需联合应用3种药物。此时推荐选用有效剂量的肾素血管紧张素系统抑制剂（ACEI或ARB）、CCB及利尿剂联用。
    基于以上研究及荟萃分析，目前推推荐的优化联合为CCB+ACEI/ARB；ACEI/ARB+小剂量利尿剂；CCB（二氢吡啶类）+小剂量β-B；CCB（二氢吡啶类）+小剂量利尿剂。其中钙拮抗剂联合ACEI，或ARB,对糖尿病及慢性肾脏病、脑卒中属于优化方案。
    高血压的治疗任重道远，在高血压起始治疗，降压目标，优化药物治疗等方面还有许多争论，有待于更好的流行病学调查，更严格的随机临床试验，以及新型的降压药物问世等来解决这些争论。