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国际泌尿系统杂志２０１７年３月第３７卷第２期
ＩｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌＪｏｕｍａｌｏｆｕｒｏｌｏｇｙａｎｄＮｅｐｈｍｌｏｇｙ，Ｍａｒ２０１７，Ｖ０１．３７Ｎ０．２
・综述・
治疗糖尿病肾病新药研究进展
谭稳青袁琼婧综述
【摘要】
陶立坚审校
ｋｉｄｎｅｙ
糖尿病肾脏疾病（Ｄｉａｂｅｔｉｃｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）是糖尿病的严重微血管并发症之
一。近年来，基于ＤＫＤ发病率高、治疗困难、预后差的特点及经典综合治疗方案（包括控制血压、血糖，应用ＲＡｓ阻滞剂）疗效的有限性，临床迫切需要更有效的新型药物。因此，研究者们也在积极地开发和探索，并取得了一定的成果，发现了一系列治疗ＤＫＤ的“新药”。因此，本文将主要针对其发病机制的治疗靶点对近年来出现的治疗ＤＫＤ的新型药物进行综述。
【关键词】糖尿病肾病；药物疗法
基金项目：国家自然科学基金面上项目（８１２７３５７５）
糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿病最重要的微血管并发症之一，２０１２年美国肾脏病与透析患者生存质量指导指南（Ｋｉｄｎｅｙ
Ｄｉｓｅａｓｅ
进活性氧产生、激活肾素血管紧张素系统，并与蛋白激酶ｃ（
ｐｍｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｔｉｖａｔｅｄｐｍｔｅｉｎ
Ｃ，ＰＫｃ）、丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃ—ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）、核转录因子（ｎｕｃｌｅａｒ
ｆａｃｔｏｒ—
０ｕｔｃｏｍｅｓ
Ｑｕａｌｉｔｙ
Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ，
ＫＤＯＱＩ）将ＤＮ更名为ＤＫＤ，将其定义为：由糖尿病所导致的肾脏疾病¨Ｊ，是发达国家终末期肾病（ｅｎｄ—ｓｔａｇｅ
ｒｅｎａｌｄｉｓ—
ｋ印ｐａＢ，ＮＦ—ｋＢ）等相互作用，促进细胞因子大量合成，加
速ＤＫＤ的进展¨１。目前受到较多关注的能抑制ＡＧＥｓ生成的物质是维生素Ｂ６及其衍生物，其中吡哆胺（Ｐ巾ｄｏｘａｍｉｎｅ，ＰＭ）是维生素Ｂ６的三种自然形式之一，被认为是至今最有效的ＡＧＥ抑制剂之一，通过抑制蛋白糖基化、阻止活性羰基化合物形成来减少ＡＧＥｓ生成∞ｏ。ＤＫＤ动物模型证实，它能通过减少ＡＧＥｓ的产生以及抗氧化作用来减少尿蛋白¨１。ｗｉｌｌｉａｍｓ等＂１在一项多中心ＩＩ期临床试验中证实，ＰＭ能显著降低ＤＫＤ患者血浆ＡＧＥｓ水平并明显延缓血肌酐的下降。为进一步评价ＰＭ的作用，Ｌｅｗｉｓ等一１开展了一项临床研究，发现ＡＧＥｓ可能主要在ＤＮ发病的早期发挥作用。
ｅａｓｅ，ＥｓＲＤ）的首要原因，但这一比例在发达国家已趋于稳定并有所下降。２ｊ。相比之下，由于中国人对其知晓率低、治疗率低，糖尿病肾病发病率仍逐年增高，并呈年轻化趋势。３Ｊ。
目前，良好地控制血糖、血压、血脂、改善生活方式，应用血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素受体拮抗剂（ＡｃＥＬ／ＡＲＢ）类药物是治疗ＤＫＤ的主要策略，但其作用有限，因此临床对于开发能有效延缓ＤＫＤ发展至ＥｓＲＤ的新型药物提出了迫切需求。近年来，关于ＤＫＤ发病机制及相关新型药物的研究已在积极开展中，本文旨在结合针对ＤＫＤ发病机制的治疗靶点来综述近年ＤＫＤ治疗新药的研究进展。
１
２磷酸二酯酶抑制剂
己酮可可碱（Ｈｘ）是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能阻断ｃＡＭＰ转变为ＡＭＰ。基础研究显示其在慢性肾脏疾
晚期糖基化终产物（ａｄｖａｎｃｅｄ
９１ｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄ．
ｕｃｔｓ，ＡＧＥｓ）抑审０剂
在ＤＫＤ发病机制中公认的一个假说是非酶糖化学说，即在长期高血糖状态下，葡萄糖与体内蛋白质发生非酶糖基化反应，形成不可逆的ＡＧＥｓ导致ＤＫＤ发生Ｈ。。ＡＧＥｓ与肾脏关系密切：首先，肾脏血管、‘肾小球基膜、系膜等组织含有大量胶原蛋白，而胶原蛋白的寿命较长，易形成ＡＧＥｓ；其次，。肾脏富含ＲＡＧＥ（ｒｅｃｅｐｔｅｒ
ｆｏｒ
病中的作用是多方面的：其一，胛ｘ能抑制肾脏成纤维细胞的活化与增值，减少血小板源性生长因子（ｐｌａｔｅｌｅ卜ｄｅｒｉｖｅｄ
单ｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）、成纤维细胞生长因子２（曲ｒｏｂｌａｓｔ
２，ＦＧＦ一２）、转化生长因子Ｂ１（ｔｒａｎｓｆｏ珊ｉｎｇ
ｆａｃｔｏｒ，ｃＴＧＦ）的表达；其二，它能抑制肿瘤坏死ｆａｅｔｏｒ—Ｂ１，ＴＧＦ—Ｂ１）、结缔组织生长因子（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ
ｇｒｏｗｔｈ
ｇｍ叭ｈｆａｃｔｏｒ
ｇｒｏｗｔｈ
ｔｉｓｓｕｅ
ＡＧＥｓ），ＲＡＧＥ是目前已经确定
的ＡＧＥｓ的众多受体之一，在肾脏血管内皮细胞、平滑肌细胞、肾小管上皮细胞和系膜细胞均有表达。最后，肾脏是ＡＧＥｓ的清除器官，肾功能下降会直接导致ＡＧＥｓ的排泄减少，加重其在组织器官的累积。而其导致ＤＫＤ的机制分为受体途径和非受体途径，众多受体中又属ＲＡＧＥ与ＡｃＥｓ关系最密切，大量研究证实ＡＧＥｓ与ＲＡＧＥ结合可促
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４４１６．２０１７．０２．０３７
因子一０【（ＴＮＦ—ａ）、白细胞介素１ｐ（ＩＬ一１Ｂ）白细胞介素６（ＩＬ一６）、干扰素７（ＩＦＮ一１）、细胞内黏附分子一１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌ—
ｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎ
ｍｏｌｅｃｕｌｅ一１）、单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ一
及抑制ＮＦ—ｋＢ的活化，从而发挥抗炎作用；另外，瞅还能
１）、骨桥蛋白（０ｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）等促炎因子或趋化因子的表达以
下调细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）基因和Ｉ型胶原、
作者单位：４１０００８湖南，长沙中南大学湘雅医院肾内科通讯作者：陶立坚Ｅｍ碰：ｔａｏｑ＠ｃｓｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
万方数据
国际泌尿系统杂志２０１７年３月第３７卷第２期ＩｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌＪｏｕｍａｌｏｆｕｒ０１０９）『ａｎｄＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ２０１７，Ｖ０１．３７Ｎ０．２
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ＩＩＩ型胶原、纤黏蛋白等的表达来发挥抗纤维化作用¨ｏ’“Ｊ。早在１９８２年就有学者首次在１１例ＤＮ患者中证实，己酮可可碱可改善肾小球滤过（ｄｏｍｅｒｕｌａｒ
ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ
ｒａｔｅ，ＧＦＲ）及减
少尿蛋白¨“。但因样本量小未能得到临床推广。近年来
明ｘ在肾保护方面的作用又引起了国内外学者的关注。
２００８年的一项Ｍｅｔａ分析。１３。纳入自１９８７至２００５年的１０项临床随机对照试验，结果显示ＰＴｘ能减轻ＤＫＤ患者的蛋白尿。Ｇｈｏｒｂａｎｉ等¨４１对１００例２型ＤＫＤ患者进行研究后发现，氯沙坦和依那普利联合小剂量Ｐｒｌｌｘ（４００ｍ∥ｄ）较氯沙坦联合依那普利（２５
ｍｇ，３彬ｄ）组更能减轻患者蛋白尿并延
缓ＧＦＲ下降。２０１４年，ＰＲＥＤＩＡＮ研究显示，ＲＡｓ抑制剂联
合ＰｒⅨ治疗组患者的ＧＦＲ下降较对照组缓慢，同时，对照组
患者的尿微白蛋白排泄率（ｕＡＥ）较前增加５．７％，而治疗组较前下降１４．９％。而药物主要副作用仅为胃肠道反应，提示具有良好的安全性’１“。
３
ＰＫＣ抑制剂
蛋白激酶ｃ（ｐｍｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ
ｃ，ＰＫｃ）是一组广泛存在于
人体的器官、组织和细胞中的蛋白激酶，参与细胞增殖、分化、凋亡及信号转导。它包括ＰＫｃ一仅、一ｐ１、一ｐ２、一８、一￡等至少１５种亚型。其中，ＰＫｃ一仅通过上调血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ舻。砒ｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）表达来参与ＤＫＤ的发生发展‘１…，ＰＫｃ—Ｂ的活化也能促进ＮＡＤＰＨ氧化酶２（Ｎｏｘ２）、ＮＡＤＰＨ氧化酶４（Ｎｏｘ一４）、内皮素一１（ｅｎｄｏ—ｔｈｅｌｉｎ一１）、ＶＥＧＦ、ＴＧＦ—Ｂ１和ｃＴＧＦ的表达而导致肾小球肥大、肾间质纤维化以及肾功能的恶化。１７Ｊ。因此，在众多的ＰＫＣ亚型中，ＰＫｃ一０【，Ｂ有望成为糖尿病肾病药物治疗的新靶点。鲁伯斯塔（Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ，ＲＢｘ）则是一种高选择性ＰＫＣ—Ｂ抑制剂，一系列动物实验表明ＲＢｘ能减轻。肾小球损伤、减少尿蛋白产生’１８’”Ｊ。诸多动物研究的成功促进了临床研究的开展：在一项纳入１２３例２型糖尿病合并蛋白尿患者的多中心临床研究中，在ＡｃＥＩ或ＡＲＢ治疗基础上予以
ＲＢｘ
３２
ｍｇ／ｄ或者安慰剂，随访１年后发现前者可显著降低
ＡｃＲ（一２４％±９％，Ｐ＝０．０２０），ＧＦＲ无显著降低［一２．５％
±１．９
ｍＬ・（ｍｉｎ・１．７３ｍ２）～，Ｐ＝０．１８５］，两组间严重不
良事件发生率无显著差异。２…。最新的一项研究显示，同时敲除小鼠ＰＫｃ一仪，Ｂ基因能使高糖诱导的肾小球肥大、ＴＧＦ—Ｂ１及ＥＣＭ的表达消失，而给予同时阻断ＰＫｃ一仅和ＰＫＣ—Ｂ的药物ＣＧＰ４１２５２可以减轻蛋白尿呤“。说明寻找和应用同时作用于ＰＫｃ一０【和ＰＫｃ—Ｂ的抑制剂可能成为一种新的治疗策略。
４
内皮素受体拮抗剂
内皮素（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎｓ，ＥＴｓ）是一个２１氨基酸多肽家族，
由ＥＴ一１、ＥＴ一２、ＥＴ一３及下游的两个亚型受体ＥＴ—Ａ、ＥＴ—Ｂ组成，在不同器官中发挥不同作用。其中，仅有ＥＴ一１表达于肾脏且分布广泛（包括肾脏微血管系统、肾小球、肾小管），同时，肾脏对其具有高度敏感性。２“。ＥＴ一１对于调节肾脏的血流动力学、水盐平衡、酸碱代谢以及细胞增殖、细胞
万方数据
外基质沉积、炎症、纤维化等具有重要作用旧…。而在ＤＫＤ中，高血糖、高血压所致肾小球损伤均促进ＥＴ一１的产生，过度产生则会进一步促进增殖、炎症、纤维化，导致肾小球硬化ⅢＪ。一系列动物模型已证实内皮素受体拮抗剂能减少蛋白尿的产生’２５’”Ｊ。２０１０年开展的ＩＩＩ期临床试验ＡｓｃＥＮＤ研究显示，１３９２例ＤＮ患者在接受最大剂量ＡＥｃＩ或ＡＲＢ治疗基础上口服ａｖｏｓｅｎｔａｎ虽然可以减少尿蛋白，但因其所致的体液潴留（包括肺水肿、充血性心力衰竭）的严重不良反应，研究被迫终止旧“。考虑到选择性不高的ａｖｏｓｅｎｔａｎ
（ＥＴＡ：ＥＴＢｂｌｏｃｋａｄｅ３００：１）对ＥＴ—Ｂ受体的阻断作用可能
是该药导致水钠潴留不良反应的原因，研究者们将注意力集中至选择性更高的内皮素受体阻滞剂阿曲生坦（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ，
ＥＴＡ：ＥＴＢｒｅｃｅｐｔｏｒｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ
１，８００：１）上。Ｋｏｈａｎ等¨副开展
的一项ＩＩ期临床试验纳入了已经接受ＲＡｓ抑制剂治疗的８９例ＤＮ患者［ｅＧＦＲ
２０
ｍＬ・（ｍｉｎ・１．７３ｍ２）’１］，予以口服
ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（Ｏ．２５，０．７５或１．７５ｍ∥ｄ）或安慰剂，结果显示：
与安慰剂组（ｕＡｃＲ降低率为１ｌ％）相比，ａｔｍｓｅｎｔａｎ０．７５ｍ∥ｄ组及１．７５ｍ∥ｄ能显著降低ｕＡＣＲ（分别为４２％，３５％）（Ｐ＜０．０１１），而外周水肿发生率则随ａｔｍｓｅｎｔａｎ剂量增高而升高。相关事后分析则进一步阐明了三个主要问题：第一，ａｔｒａｓｅｎｔａｎ所致的水肿是一种剂量依赖性的轻中度水肿，常于用药４周内出现，少于１／３的患者需要使用利尿剂治疗，７１％患者在研究结束时水肿已恢复；第二，该短期研究表明，正确的选择入组患者后（无心衰病史，ＮＴ—ｐｒｏ—ＢＮＰ＜５００），小剂量ａｔｒａｓｅｎｔａｎ对于更长期的临床试验是安全的。第三，服用可耐受的最大剂量ＲＡｓ阻滞剂的患者与服用相对小剂量ＲＡｓ阻滞剂患者相比，ｕＡｃＲ的降低率无显著差异。基于以上认识，ｚｅｅｕｗ等旧引进一步开展了多中心、多国家的ＩＩｂ期临床研究，发现ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（０．７５或１．２５ｍ∥ｄ），两组均能显著降低ｕＡｃＲ（分别为３５％，３８％），并能改善患者血压、降低低密度脂蛋白及甘油三酯，不良反应主要为体重增加、血红蛋白降低，外周水肿、心衰发生率各组间并无显著差异。目前，另一项ＩＩＩ期临床研究也正在开展，结果值得
期待（ｃｌｉｎｉｃａｌ啊ａｌｓ．ｇｏｖ
Ｉｄｅｎｔ浓ｅｒ：Ｎｃ哟！８５８５３２）。
５
多靶点抗纤维化药物
肾小球及肾间质纤维化加速了ＤＫＤ的进展，阻止其纤
维化进程是防治糖尿病肾损害的又一重要干预措施。吡非尼酮（Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ，ＰＦＤ）是日本盐野义公司开发的多靶点作用的抗肺纤维化药物，已完成治疗肺纤维化的ＩＩＩ期临床试验并在欧盟和日本批准上市用于特发性肺间质纤维化的治疗。研究发现，ＰＦＤ能够作用于多靶点，发挥抗氧化、抗炎双重作用，达到抗纤维目的，提示具有良好的ＤＮ治疗应用前景旧…。前期研究证实：在ｄｂ／ｄｂ小鼠ＤＮ模型中，ＰＦＤ治疗４周能显著减少系膜基质增生和肾基质相关基因的表
达。３“。２０１１年，ｓｈ删ａ等口２。开展的临床试验纳入了ｅＧＦＲ
为２０～７５ｍＬ・（ｍｉｎ・１．７３ｍ２）‘１的７７例患者，随访１年后结果显示：ＰＦＤｌ２００ｍｇ／ｄ组平均ｅＧＦＲ较安慰剂组上升
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［分别为：３．３ｍＬ・（ｍｉｎ・１．７３ｍ２）～，一２．２ｍＬ・（ｍｉｎ・
１．７３
ｍ２）～，Ｐ＝０．０２６］；而ＰＦＤ２４００ｍ∥ｄ组较安慰剂组无
明显差异。安慰剂组４例进入透析，ＰＦＤ（２４００ｍ∥ｄ）组有１例进入透析，ＰＦＤ（１２００ｍｇ／ｄ）组无人进入透析，此外，
ＰＦＤ２４００
ｍ∥ｄ组有４４％的患者由于明显的疲乏和消化道不
良反应终止了治疗。该研究提示：吡非尼酮１２００ｍ∥ｄ有较理想的治疗效果，但尚缺乏大规模的ＩＩ期及ＩＩＩ期临床试验为我们提供有力的应用依据。
６
ＭＭＰｓ抑制齐０
基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）是一组具有能降解细胞外基
质的锌依赖蛋白酶家族，是调节基质代谢，细胞增殖，蛋白活化的重要物质，目前在糖尿病肾病发病机制中的具体作用存在争议∞…。作为临床常用抗菌药物之一的多西环素（Ｄｏｘｙ—ｃｙｃｌｉｎｅ）是一种有效的非特异性ＭＭＰ抑制剂，已被临床评价其对ＤＮ肾功能及尿蛋白的作用。研究显示ＡｃＥＩ或ＡＲＢ联合多西环素能够使患者尿蛋白水平较基线水平明显下降，而随访至第６个月时两组尿蛋白水平没有显著差异，但整个过程中患者对药物的耐受性较好”“。
司维拉姆（Ｓｅｖｅｌａｍｅｒ）是目前唯一被ＦＤＡ批准的既不含钙、又不含其他金属的新一代磷结合剂，目前已在美、日、加等共计４０多个国家上市并广泛的使用。除可降低血磷水平、延缓慢性肾脏病透析患者血管钙化、降低全因死亡及心血管死亡风险外，最新研究表明，司维拉姆可同时降低ＡＧＥｓ和糖化血红蛋白（ＨｂＡｌｃ）水平”“。２０１２年，Ｖｌａｓｓａｒａ等一副设计了一个以碳酸钙为对照组，以ＤＫＤ２—４期患者为研究对象的临床试验，结果显示两组的尿磷排泄均下降，而与碳酸钙组不同的是，碳酸司维拉姆组的血清ＡＧＥｓ，血脂（包括甘油三酯和胆固醇），ＨｂＡｌｃ以及外周血单核细胞（ＰＭＮＣ）中的ＡＧＥｓ、ＴＮＦ—ａ均明显下降，而代表抗氧化水平的ＡＧ—ＥＲｌ，ｓＩＲＴｌ则明显升高。此研究亦证实在２～４期ＤＮ患者中，碳酸司维拉姆可通过抑制炎症和氧化应激来减少致糖尿病患者肾脏损伤与纤维化的细胞因子（ＨｂＡｌ、ＴＮＦ—ａ等）的表达，故有希望成为延缓ＤＮ进展的新药之一。
８其他尚无明确临床试验支持的药物８．１
ＮＡＤＰＨ氧化酶抑制剂
ＮＡＤＰＨ氧化酶（ＮＡＤＰＨｏｘｉｄａｓｅ，Ｎ０ｘ）是唯一一类仅导
致Ｒ０ｓ产生的酶家族，有７种亚型，其中Ｎｏｘｌ、ＮｏＸ２、ＮｏＸ４在肾皮质有表达∞…。研究者在链霉素诱导的糖尿病大鼠中运用反义寡核苷酸下调ＮｏＸ４的表达后，发现肾小球肥大减轻、肾小球中纤黏蛋白的表达减少‘３“。近期，Ｊｈａ等。３６。进一步证实，敲除ＮｏＸ４基因或应用特异性Ｎｏｘｌ／４阻断剂ＧＫＴｌ３７８３ｌ能减少Ｒ０ｓ的产生、减轻蛋白尿及ＥｃＭ的沉积，而基因敲除Ｎｏｘｌ无上述效应。此外，敲除ＮｏＸ４基因或应用ＧＫＴｌ３７８３１药物治疗均能减少人肾脏足细胞中Ｒ０ｓ及肾小球中ＶＥＧＦ的表达，从而进一步肯定了特异性的Ｎｏｘ抑制剂有望成为治疗糖尿病肾病的新药之一。目前相关２期
万方数据
临床试验已经启动，结果值得期待（ｃｌｉｎｉｃａｌ啊ａｌｓ．ｇｏｖ
Ｉｄｅｎｔｉ—
ｆｉｅｒ：ＮＣ７ＩＤ２０１０２４２）。８．２
氟非尼酮（Ｆｌｕｏｒｏｆｅｎｉｄｏｎｅ，ＡＫＦ—ＰＤ）
由Ｔａｏ等。３８。筛选得到的一种小分子吡啶酮类衍生物，
是毗非尼酮的ｍｅ—ｂｅｔｔｅｒ药物，已获中国专利、国际专利和美国专利授权。ｗａｎｇ等∞列进行的ｄｂ／ｄｂ小鼠动物实验研究表明，ＡＫＦ—ＰＤ能显著减少２４ｈ尿白蛋白排泄量，减轻肾小球系膜基质增生，降低肾组织Ｉ、ＩＶ型胶原ｍＲＮＡ水平，减少肾皮质ＴＧＦ—Ｂ１表达。此外，ｘｉｏｎｇ等㈣３进一步研究表明ＡＫＦ—ＰＤ的早期应用更能有效减轻系膜的增生、降低血肌酐及ＡＣＲ水平。以上研究均提示ＡＫＦ—ＰＤ有望成为一种新型的治疗ＤＮ的药物。
８．３
ＡＧＥｓ交联蛋白裂解剂
ＡＬＴ一７１１（ａｌａｇｅｂｒｉｕｍ）能够裂解组织中的ＡＧＥｓ交联
物，是目前研究进展最快的新型裂解剂之一，有望最先上市。目前大量动物模型已证实ＡＬＴ一７１ｌ可以减少尿蛋白生成和逆转肾脏结构损伤Ｈ１’４２Ｉ。Ｂｏｎｋｅ等¨纠研究发现ＡＬＴ一７１１能抑制ＴＧＦ—Ｂ的表达和肾小球ＩＶ型胶原的沉积。
８．４
ＡＧＥ受体拮抗剂（内源性分泌型ＲＡＧＥ（ｅｓ—
ＲＡＧＥ）：抗ＲＡＧＥ抗体）
动物实验中证实，内源性分泌型ＲＡＧＥ（ｅｓＲＡＧＥ）可以作为诱骗受体减轻ＡＧＥ介导的糖尿病血管并发症Ⅲ。。同时，ＡｃＥＩ及阿托伐他汀能通过提高ｓＲＡＧＥ的水平来延缓糖尿病。肾病的进展Ｈ“。此外，Ｊｅｎｓｅｎ等ｍ１发现抗ＲＡＧＥ抗体能减少在１型糖尿病肾病小鼠尿白蛋白排泄。因此，尽管尚无临床试验的支持，以ＲＡＧＥ为靶点的抑制剂有望成为未来改善ＤＫＤ新药之一。
８．５抗ＣＴＧＦ单克隆抗体
研究表明ｃＴＧＦ的表达上调能促进ＤＮ小鼠肾小球基底膜增厚和蛋白尿的产生’４“，而抑制ｃＴＧＦ的表达能显著抑制ＤＮ小鼠的肾脏纤维化和蛋白尿产生Ｈ…。一项Ｉ期临床试验证实，抗ｃＴＧＦ单克隆抗体ＦＧ一３０１９能够使ＤＫＤ患者ｕＡｃＲ降低，但差异无显著性”…，紧接着的一项ＩＩ期临床研究由于不当的实验设计而被终止（ｃｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖＩｄｅｎｔｎ
ｅｒ：ＮＣＴ００９１３３９３）。
８．６抗ＴＧＦ—Ｂ抗体
ＴＧＦ—Ｂ是促进ＤＫＤ发生发展的重要生长因子，而抑制其表达能延缓ＤＫＤ的进展∞…，目前，最新的一项ＩＩ期临床研究纳入了４００例ＤＫＤ患者，旨在研究抗ＴＧＦ—Ｂ抗体ＬＹ２３８２７７０对患者血肌酐水平及尿蛋白／肌酐比值的影响以及药物的安全性，研究已于２０１４年７月结束，结果尚未公布，令人期待（ｃｌｉｎｉｃａｌＴｈａＩｓ．ｇｏｖＩｄｅｎｔｍｅｒ：Ｎｃ哟１１１３８０１）。
８．７
ＣＣＲ２／ＣＣＲ５抑制剂
趋化因子能介导白细胞在肾组织的浸润，从而介导炎症
反应的发生¨“。目前，在ＤＫＤ的动物模型中已发现抑制单核细胞趋化蛋白一ｌ（ＭｃＰ一１）或其受体ｃｃＲ２可以减轻蛋
７磷结合剂
国际泌尿系统杂志２０１７年３月第３７卷第２期ＩｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌＪｏｕｍａｌｏｆｕｍｌｏｇｙａｎｄＮｅｐｈｍｌｏｇ）ｒ，Ｍａｒ２０１７，Ｖ０１．３７Ｎ０．２
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自尿和足细胞的损伤、提高ＧＦＲ。５…。关于ｃｃＲ２抑制剂
ＣＣＸ
的有效性，但仍需在未来的研究中开展更大型、更全面、更长随访时间的多中心临床对照试验，以求进一步明确证实这些新型药物的有效性及安全性。
参考文献
『１］
ＫＤＯＱＩＣｌｉｎｉｃａｌＰｍｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄｃＫＤ：２０１２
１４０一Ｂ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ’Ｉｈａｌｓ．ｇｏｖＩｄｅｎｔｍｅｒ：ＮＣＴ０１４４７１４７）和
Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：Ｉｄｅｎｔｉ矗ｅｒ：
ＣＣＲ２／５抑制齐０ＰＦ一０４６３４８１７（ｃｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖＮＣＴ０１７１２０６１）、ＢＭＳ一８１３１６０（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
８．８
Ｎｃ哟！７５２９８５）的ＩＩ期随机对照临床试验正在开展中。
ＮＦ—ＫＢ通路抑制剂
无论是在动物模型还是在ＤＫＤ患者，ＮＦ—ＫＢ均是导
［２］
ｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．ＡｍＪ
Ｋｉｄｎｅｙ
Ｄｉｓ，２叭２，６０（５）：８５０一８８６．ＤＯＩ：
１０．１０５３／ｊａｊｋｄ．２０１２．０７．００５．
Ｒｉｔｚ
Ｅ，ｚｅｎｇｘｘ，ＲｙｃｈｌｉｋＩ．
ｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎａｎｄｎａｔｕｍｌ
致其肾脏损伤的关键因子¨…。Ｂｉｎｄａｒｉｔ是一个在很多炎性疾病动物模型（例如狼疮肾炎、关节炎、胰腺炎）中被证实具有抗炎活性的小分子化合物，其抗炎作用机制主要是下调经典的ＮＦ～ＫＢ途径”…。目前在ＤＫＤ中的作用尚无大规模的临床研究。
８．９
ＪＡＫｌ／ＪＡＫ２抑制剂
ＪＡＫ（ＪａｎｕｓＫｉｎａｓｅ，两面神激酶），是由４个成员ＪＡＫ—
ｌ，ＪＡＫ一２，ＪＡＫ一３和ＴＹＫ一２组成的酪氨酸激酶家族
（胛Ｋ），ＪＡＫ／ｓＴＡＴ通路能被高血糖、ＡＧＥ等活化，在促进肾
小球和肾小管间质中胶原产生和纤维化发生上具有关键作用‘５“。ＪＡＫｌ／ＪＡＫ２抑制剂ＬＹ３００９１０４（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）是用于治疗类风湿性关节炎的新药。５…，可能具有肾脏保护作用。一项正在进行的ＩＩ期临床试验将其用于正在服用ＲＡｓ阻滞剂的２５０例ＤＫＤ伴大量白蛋白尿患者，作用效果及安全性即将被揭晓（ｃｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖＩｄｅｎ曲ｅｒ：ＮＣｒｌ０１６８３４０９）。
８．１０
ＴＮＦ—ａ抑制剂
ＴＮＦ—ａ是肾脏产生的主要促炎因子，主要表达于肾小球，通过减少血流和改变毛细血管壁屏障功能而促进肾损伤发生∞“。研究已证实ＤＫＤ患者血浆中ＴＮＦＲｌ（ＴＮＦ—ａ受体１）和ＴＮＦＲ２（ＴＮＦ—ａ受体２）浓度的升高与ＤＫＤ进展至ＥＳＲＤ密切相关垆…。而敲除ＴＮＦＲｌ和ＴＮＦＲ２基因后，ｌ肾纤维化的发生发展被明显延缓∞…。英夫利昔单抗（Ｉｎｎｉ］（ｉｍａｂ）是目前临床广泛应用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的抗ＴＮＦ—ａ抗体，在糖尿病小鼠实验中也已被证实能够减少尿蛋白排泄。５…。
８．１１
Ｖｉｔａｍｉｎ
Ｄ受体激动剂
研究表明，足突细胞能表达维生素Ｄ受体（ＶＤＲｓ），且其活化能直接减少足细胞中高糖诱导的炎症反应。在糖尿病动物模型中，ＶＤＲ的缺乏会增加蛋白尿的产生，反之，给予ＶＤＲ激动剂骨化三醇或帕立骨化醇则能减轻蛋白尿和炎症反应‘６０，６“。ｚｅｅｕｗ等‘６２３开展的ＩＩＩ期临床试验结果显示，帕立骨化醇减轻蛋白尿的作用只出现在没有遵守低盐饮食的患者，于是研究者设计了ＰＲ０ｃＥＥＤ临床研究以探讨帕立骨化醇对于低钠或高钠饮食的ＤＫＤ患者的蛋白尿的作用情况，该研究正在招募参加者（ｃｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：
ＮＣ哟！３９３８０８）。综上所述，针对ＤＫＤ发病机制的各个环节的干预研究在前期的动物实验中已经取得了理想的效果，随着研究的不断深入，新的治疗方法开始不断出现。目前，吡哆胺、己酮可可碱、鲁伯斯塔、阿曲生坦、吡非尼酮、多西环素、司维拉姆等药物已在体内实验中被证实了其治疗ＤＫＤ
万方数据
ｈｉｓｔｏｒｙｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ［Ｊ］．ｃｏｎｔｒｉｂ
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Ａｍ
ＪＰｈｙ８ｉｏｌ
Ｒｅｎａｌ
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ｎａｌ．００５０７．２０１２．
［３１］ＲａｍａｃｈａｎｄｍＲａｏｓＰ，ｚｈｕＹ，ＲａｖａｓｉＴ，ｅｔａ１．Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅｉｓｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｉｎｄｉａｂｅｔｉｃ
ｋｉｄｎｅｙ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ
Ａｍｓｏｃ
Ｎｅｐｈｒｏｌ，
２００９，２０（８）：１７６５—１７７５．ＤＯＩ：１０．１６８１／ＡＳＮ．２００８０９０９３１．
［３２］ｓｈａｎｎａＫ，ＩｘＪＨ，ＭａｔｈｅｗＡＶ，ｅｔａ１．Ｐｉｆ怡ｎｉｄｎｎｅｆｏｒｄ；ａｈｅｔｊｃ
ｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｊ
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Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１１，２２（６）：１１４４—１１５１．
ＤＯＩ：１０．１６８ｌ／ＡＳＮ．２０１０１０１０４９．
［３３］ＴａｎＲＪ，ＬｉｕＹ．Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｍｔｅｉｎａｓｅｓｉｎｋｉｄｎ８ｙｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄ
ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉ０１，２０１２，３０２（１１）：
Ｆ１３５１—１３６１．ＤＯＩ：ｌＯ．１１５２／ａｊｐｒｅｎａｌ．０００３７．２０１２．
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ＡｇｇａｒｗａｌＨＫ，Ｊａｉｎ
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ｄ０１ｙｏｙｃｌｉｎｅ（ａｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｏｎｒｅｎａｌｆｕｎｃ—
ｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃ
ｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｒｅｎ
Ｆａｉｌ，２０１０，３２
（８）：９４１—９４６．ＤＯＩ：１０．３１０９／０８８６０２２Ｘ．２０１０．５０２６０６．
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Ｖｌａｓｓａ姐Ｈ，ｕｒｉｂａｒｒｉＪ，Ｃａｉ
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ｏｎ
ＨｂＡｌｃ，ｉｒｌｎａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄａｄｖａｎｃｅｄｄｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｍｄｕｃｔｓｉｎｄｉ－
ａｂｅｔｉｃ
ｋｉｄｎｅｙ
ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ｃｌｉｎＪ
Ａｍｓｏｃ
Ｎｅｐｈｍｌ，２０１２，７（６）：
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ｌｏｇｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＮＡＤＰＨｏｘｉｄａｓｅｎｏｘ４ｐｒｏｖｉｄｅｓｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ
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ｌｏｎｇ—ｔｅｍ
ｄｉａｂｅｔｉｃ
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ｍｅｄｉａｔｅｓｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙａｎｄ６ｂＩＤｎｅｃｔｉｎ
ｅｘｐＴｅｓｓｉｏｎ
ｉｎ
ｔｈｅｄｉａｂｅｔｉｃ
ｋｉｄｎｅｙ［Ｊ］．Ｊ
Ｂｉ０１
ｃｈｅｍ，２００５，２８０（４７）：３９６１６—３９６２６．ＤＯＩ：
１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ５０２４１２２００．［３８］
Ｔａ“ｇＹ，ｚｈａｎｇＦ，ＨｕａｎｇＬ，ｅｔａｌ＿ＴｈｅＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＦｌｕｏｒｏｆｅｎｉｄｏｎｅｉｎＲｅｎａｌＩｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌＩｎｎａｍｍａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｏｓｉｓ『Ｊ］．
ＡｍＪＭｅｄ
ｓｃｉ，２０１５，３５０（３）：１９５—２０３．ＤＯＩ：１０．１０９７／ＭＡＪ．
０００００００００００００５０１．
［３９］ｗａｎｇＬＨ，ＬｉｕＪｓ，ＮｉｎｇｗＢ，ｅｔａ１．Ｆｌｕｏｒｏｆｅｎｉｄｏｎｅ
ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ
ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙａｎｄｋｉｄｎｅｙ６ｂｒｏｓｉｓｉｎｄｂ／ｄｂ
ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｈａｒ．
ｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，８８（１—２）：８８—９９．
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ｘｉｏ“ｇｘ，Ｍｅｉｗ，ｘｉｅＹ，ｅｔａ１．Ｆｌｕｏｍｆｅｎｉｄｏｎｅｏｆｋｒｓｉｍｐｒｏｖｅｄ
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ｅａｒｌｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓｄｕｒｉｎｇｔｈｅ
ｃｏｕｒｓｅ
ｏｆｄｉａｂｅｔｉｃ
ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎｄｂ／ｄｂｍｉｃｅｖｉａ瑚眦ｈｉｐｌｅ
ｐａＩｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＰＩ．ｎｓ
０ｎｅ，
２０１４，９（１０）：ｅｌｌｌ２４２．ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｍａｌ．ｐｏｎｅ．０１１１２４２．［４１］Ｌａｓｓｉｌａ
Ｍ，ｓｅａｈＫＫ，ＡｌｌｅｎＴＪ，ｅｔａ１．Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ
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