作者：董莉 高明
一、PTMC超声及分子病理诊断
1．超声检查：
对甲状腺肿瘤而言，超声是一种安全性与性价比均较高的检查方法。超声诊断PTMC的灵敏度可达92.7%，特异度可达83.1%，准确率达89.1%[5]。临床医师触诊很难发现PTMC，而超声影像甚至能发现原发灶直径仅2～3 mm的微小甲状腺癌。PTMC的超声成像特点主要为：形态不规则，边界不清，纵横比>1，微钙化，不均匀低回声，实性。一项研究[6]显示，191个PTMC病灶中，边界不清和纵横比>1的分别占87.9% (168/191)和46.6%(89/191)；87.4%(167/191)的PTMC表现出低回声。天津医科大学肿瘤医院对PTMC超声成像特点的研究[5]显示，109枚癌结节中，低回声结节占93.6%，边界不清占89.9%，形态不规则占93.6%，钙化占90.8%，不均质占99.1%。同时，二维超声可以清楚的了解病灶的部位及与周围器官的相对位置关系，帮助临床医生更全面的了解、评估患者的病情，从而制定更加完善的手术方案及实施路线。
2．细针穿刺细胞学检查：
细针穿刺(fine-needle aspiration，FNA)技术是通过获取可疑结节的少量组织进行细胞学检测。超声引导下细针穿刺检查(ultrasound guided fine needle aspiration, US-FNA)诊断恶性甲状腺结节具有较高的敏感度和准确性[7]，但前提是要取得足够的样本量。目前在直径≤1 cm的疑似恶性的甲状腺结节是否应该进行US-FNA的问题上尚存在一些争议。Moon等[8]推荐，对超声提示恶性征象的、>5 mm的甲状腺结节，无论患者是否有高风险因素，均应行FNA；对于<5>[9]建议，对肿瘤侵出甲状腺腺叶、出现颈部淋巴结转移、有多发性内分泌肿瘤综合征家族史或颈部射线暴露史的患者，无论病变大小，均应行FNA。2014年ATA指南对<1>
3．基因检测：
据Ferraz等[10]报道，通过对US-FNA不能明确诊断的甲状腺结节标本进行分子标志物检测，可使最终诊断结果的假阳性率减少50%。在甲状腺乳头状癌中最常见的基因突变是BRAF基因突变，可在40%～70%的经典甲状腺乳头状癌中检测到[11,12]，而其中90%以上BRAF突变为BRAFV600E。BRAF基因突变对甲状腺乳头状癌的诊断具有很高的特异性，但灵敏度较低，所以针对单一基因的突变检测对诊断的帮助有限[13]，因此近年来提出多种基因同时检测来相互辅助诊断[11,14,15]。Nikiforova等[11]选定了在甲状腺癌中突变率较高的12个基因，利用二代测序技术检测145例甲状腺癌组织和83例甲状腺良性病变组织中这些基因的突变情况，结果显示这种高效的基因检测方法不仅可以鉴别甲状腺结节的良恶性，而且根据突变基因的不同可以判断甲状腺癌的病理亚型。这种方法进一步提高了对FNA不能做出明确诊断的甲状腺结节进行分子诊断的灵敏度。另外，基因检测对患者预后的判断也起着预示作用。多项研究显示[16,17,18]，BRAFV600E突变型的PTC患者伴有较高的淋巴结转移和甲状腺外侵犯能力，并表现出侵袭性和易复发的特点。所以，术前BRAFV600E检测或可以帮助临床医生将预后较差的PTMC及早的鉴别出来。
二、治疗
(一)手术治疗
1．原发灶切除范围：
PTMC原发灶的规范切除术式主要包括全/近全甲状腺切除术、甲状腺腺叶＋峡叶切除术。Wu等[19]对美国不同医院、地区438位外科医生的一项调查显示，70.3%的外科医生赞成对单发PTMC仅做单侧甲状腺腺叶切除；若PTMC出现淋巴结转移，89.5%的外科医生支持全甲状腺切除；85.4%对多病灶PTMC选择全甲状腺切除。2012年中国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》建议甲状腺腺叶＋峡叶切除术的适应证为：局限于一侧腺叶内的单发DTC，并且肿瘤原发灶≤1 cm、复发危险度低、无童年期头颈部放射线接触史、无颈部淋巴结转移和远处转移、对侧腺叶内无结节[20]。由于担心甲状旁腺功能低下、喉返神经损伤等并发症的问题，目前国内全甲状腺切除术的比例相对不高。
2．淋巴结的处理原则：
PTMC区域淋巴结转移率可达23.4%[16]，主要是中央区淋巴结转移，侧颈淋巴结转移较少见。治疗性中央区淋巴结清扫是必须的，而PTMC患者是否应该行预防性中央区淋巴结清扫的问题国内外观点不同。对于PTMC的中央区处理而言，ATA指南指出对非侵袭性、淋巴结未受累的患者，可不进行预防性中央区淋巴结清扫；他们认为预防性中央区淋巴结清扫并不降低此类患者的死亡率，反而增加喉返神经及甲状旁腺损伤的概率。而且西方患者术后大部分接受放射性碘(radioactive iodine，RAI)治疗，无疑在一定程度上也提高了治愈率。中国指南推荐术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经情况下，无论原发灶大小，至少行病灶同侧中央区淋巴结清扫术。主要基于以下考虑：由于超声、CT等放射性检查对比分辨率的限制，微观的淋巴结转移很难通过术前检查识别出来[21]，如果患者发生中央区淋巴结转移而进行二次手术时，发生喉返神经损伤和永久性甲状旁腺功能低下的可能性会更大[22]；虽然预防性中央区清扫能否改善复发率和病死率尚无证据支持，但可明确疾病的分期、指导以后的治疗和随访[23]；国内有相当数量的PTMC患者术后并不接受RAI治疗，可能会增加复发概率。而对于侧区肿大淋巴结经影像学或活组织检查疑为甲状腺乳头状癌转移者，应行治疗性侧颈淋巴结清除[24]。若临床无淋巴结转移表现，ATA指南不主张行预防性侧颈淋巴结清扫，而中国指南则相对模糊，包括PTMC在内，建议根据Ⅵ区转移淋巴结的数量和比例、甲状腺癌原发灶的位置、大小、病理分型和术中对非Ⅵ区淋巴结的探查情况等，进行综合评估，对部分临床颈部中央区淋巴结转移患者行择区性侧颈部淋巴结清扫术。总体而言，美国的侧颈淋巴结清扫适应证较中国更为保守，其主流观点认为在随诊期间如出现侧颈转移淋巴结时，再行功能性颈淋巴结清扫术，并不会影响患者的预后。Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心的Robenshtok等甚至提出了对除外一定条件的怀疑侧颈淋巴结转移的分化型甲状腺癌患者不行手术，采取谨慎观察的观点[25]。这些条件包括分化较差，FDG -PET检查阳性、既往病史肿瘤发展迅速、局部进展可能导致严重并发症、可疑淋巴结直径>2 cm或多发可疑肿大淋巴结直径位于1～1.5 cm之间。
(二)术后辅助治疗
1．RAI治疗：
RAI作为术后的辅助治疗方式，可以降低PTMC患者的复发率[26]。但是，Kim等[27]对704例行全甲状腺切除的PTMC患者回顾性对比分析发现，术后RAI辅助治疗并未降低具有微小腺外侵犯、颈淋巴结转移或多灶性等特点的PTMC的复发率。其他的一些研究[28,29]也得到了相同的结论。另外，RAI治疗前需停用甲状腺激素或肌注人重组促甲状腺激素，给患者带来的不适降低了患者的生活质量；RAI治疗时患者要与其他人隔离以防对他人造成辐射伤害；RAI治疗还可能对患者的唾液腺和泪腺产生暂时或永久性损伤、增加甲状腺癌患者继发第二种肿瘤的风险[30]。考虑到以上因素，低中危的PTMC患者是否应该进行术后RAI辅助治疗还需进一步的研究。
2．促甲状腺激素抑制治疗：
促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治疗对预防分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)复发、转移的作用显著，但目前尚没有针对PTMC患者TSH抑制治疗效果评估的研究。高危DTC患者术后TSH抑制至<0.1 mu/l时，肿瘤复发、转移显著降低；低危dtc患者术后tsh抑制于0.1～0.5="">[31]。其中低危性甲状腺癌包括年龄<45岁、无远处转移的ptmc患者和年龄≥45岁、无肉眼可见的甲状腺腺外侵犯、无颈部淋巴结转移、无远处转移的ptmc患者。但是长期服用超生理剂量的甲状腺激素造成的亚临床甲状腺功能亢进，增加了患者发生骨质疏松和心血管疾病的风险，所以对低中危的患者尤其是老年患者或许可以放宽tsh控制水平。欧洲指南推荐低危甲状腺癌(包括处于t1n0m0期的ptmc)tsh抑制水平为0.5～1.0>[32]。2014年ATA指南推荐中危甲状腺癌患者TSH抑制水平可控制在0.1～0.5 mU/L范围内，而低危患者可控制在0.5～2.0 mU/L范围内。
(三)低危PTMC的观察及随访
近年来，日本Kuma医院Miyauchi教授提出对低危性PTMC可以选择观察随访的态度，不必立即手术。观察的前提是排除以下几种条件：(1)位置临近气管；(2)位于甲状腺的背侧，侵犯喉返神经的风险较大；(3)FNA提示恶性程度较高；(4)伴区域淋巴结转移；(5)随访过程中发生进展。对排除以上条件并同意随访观察的1 235例PTMC患者的研究[33]结果显示，仅9.6%的PTMC患者出现疾病进展，大多数的PTMC可以长期处于无进展的状态。1 235例患者中186例因微小癌直径增加、出现新的淋巴结转移或其他原因在观察期间采取了手术治疗，术后随访仅有一例患者出现肿瘤复发，复发灶在观察1年后仍处于无进展状态。这些研究提示，对不具有以上条件的PTMC可以密切随访观察，在肿瘤发生进展时再进行手术为时不晚。
三、预后
PTMC的预后受年龄、肿瘤直径大小、腺外侵犯、多灶性、是否伴有淋巴结转移等多种因素的影响。年龄<>[34]。在甲状腺癌中肿瘤大小是一个重要的预后因素，相对于肿瘤直径>10 mm的甲状腺癌，PTMC可获得更好的预后，在PTMC患者中，直径≤5 mm的患者的淋巴结转移率和腺外侵犯发生率均低于>5 mm的患者[16]。Baudin等[35]的研究中，单灶的PTMC患者复发率为1.2%，多灶为8.6%，说明单灶的PTMC的预后优于多灶性的PTMC。淋巴结转移进一步影响患者的无病生存期，但是淋巴结转移并不影响PTMC患者的远期生存。
四、小结
PTMC的检出率日益增高，其临床诊治越来越受到关注，但目前尚没有针对PTMC的诊治规范。PTMC一经发现是否应该立即手术以及在手术范围、淋巴结清扫等问题上仍存在众多争议。随着分子生物学和基因检测技术的发展，或可以将侵袭性较强的PTMC尽早的鉴别出来，避免对高危PTMC患者治疗不足或对低中危的PTMC患者过度治疗。
参考文献（略）
联系客服
