结直肠癌治疗进展

作者：杜楠

单位：中国人民解放军总医院第一附属医院肿瘤二科

杜楠教授，主任医师，博士研究生导师,享受军队优秀人才津贴。担任北京医师协会转化医学专业委员会副主任委员，中国生命关怀协会专业委员会副主任委员，中国老年肿瘤  学会转化医学和姑息康复医学专业委员会常务委员，全军辐射医学专业委员会常务委员， 国家和北京自然科学基金评审专家，美国临床肿瘤协会会员

近年来结直肠癌领域的研究取得较大进展，给临床工作带来了新的启示。如何将精准医疗和临床实践所获取的数据转化应用于临床是目前关注的热点。本文对近年来结直肠癌治疗的研究进展作一述评。

结直肠癌的概况

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，每年全球约有 120 万例患者被确诊为结直肠癌，而有超过 60 万例患者直接或间接死于结直肠癌。在我国，结直肠癌发病率、死亡率在恶性肿瘤中均位居前 5 位，其中每年新发病例 37.6 万，死亡病例 19.1 万，已成为严重危害我国人民健康的疾病。

结直肠癌的疾病分期是最重要的预后因素，在美国，近几年不同分期的结直肠癌患者 5 年生存率分别为I期 90.1%、II期和III期 69.2%、IV期 11.7%。2016 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告肿瘤部位是III/ IV期结直肠癌独立的预后因素。在IV期结直肠癌中，右半、左半和直肠 3 个部位的患者，3 年生存率分别为 16%、26%和 27%。而相对于抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗，抗 EGFR 靶向治疗的疗效和部位存在明显关系，这对结直肠癌现有治疗方案选择产生深远的影响。

当前，对于未发生远处转移的早期结直肠癌（UJCC/ AICC TNM 分期为I~III期），根治性手术切除是主要的治疗手段。此外，内镜治疗技术的引入、全直肠系膜切除手术方式的确立、新型化疗、靶向治疗、免疫治疗以及新辅助治疗理念的发展，促进了结直肠癌诊治领II的发展。

结直肠癌的外科手术治疗

CSCO 结直肠癌指南 2017 版指出：中低位直肠癌应行全直肠系膜切除术（TME），高位直肠癌行广泛系膜切除术（切除肿瘤下缘至少 5 cm 的直肠系膜），不建议常规扩大清扫范围至髂血管旁淋巴结，除非临床怀疑有转移。在结肠癌手术中，根治性手术方式是结肠切除加区II淋巴结整块清扫。肿瘤血管起始部的根部淋巴结及清扫范围外的可疑转移淋巴结， 也应切除或活检。只有完全切除的手术才能认为是根治性手术。一些专家提出在结肠癌手术中进行完整的结肠系膜切除术，但会导致更多的结肠系膜和淋巴结被清扫，其风险和获益需要进一步研究证实。腹腔镜结肠癌根治术已经作为一个标准的手术方式被广泛接受，但在直肠癌方面的应用，腹腔镜手术却进展不大。2015 年初，COLORII研究在 NEJM 杂志发表，支持腹腔镜手术用于直肠癌根治切除。COLORII研究显示，在直肠癌根治术的疗效方面，腹腔镜与传统开腹手术一样，某些方面甚至还有优势。然而，2015年10 月类似研究在 JAMA 杂志报道了完全相反的结果，ALaCaRT研究未能证实腹腔镜直肠癌手术与传统开腹手术在肿瘤学疗效方面的非劣效性。一些证据还推荐使用机器人进行直肠癌切除术，但仍需进一步数据支持。

结直肠癌的新辅助治疗

新辅助治疗是在明确的局部治疗前的细胞减量治疗，包括术前化疗或术前化疗加放疗。其作用主要为了减小原发肿瘤，以获得手术成功或相对缩小手术范围并使不可切除的病灶可切除。NCCN 指南 2011 版指出，晚期结肠癌伴单纯肝或者肺转移才考虑行新辅助治疗，并推荐使用 FOLFIRI /FOLFOX/Capeox±贝伐单抗或使用 FOLFIRI/FOLFOX 方案±西妥昔单抗或帕尼单抗。而任何 T、N1-2 及 T3、N0 及 T4 期和（或） 局部不可切除直肠癌均需行新辅助放化疗，并推荐使用5-FU 持续注射联合放疗（首选）或 5-FU、甲酰四氢叶酸钙（LV）联合放疗或卡培他滨联合放疗，但不推荐联合化疗或单独放疗。新辅助放疗在国际上尚没有统一的标准方案。在美国多使用长程放疗方案：总剂量 45.0-50.4 Gy，25-28 次分割，共进行 5 周。在部分欧洲国家使用短程放疗方案：总剂量 25 Gy，5 次分割，放疗后 1 周内手术。对于术前分期为 cT3N0 期的直肠癌患者，2016.V2NCCN 指南和 2017.V1 NCCN 指南均推荐 3 种新辅助治疗选择：术前放化疗、术前放疗、术前化疗。在临床工作中，局部晚期直肠癌术前放疗/放化疗也被越来越多的外科医师所接受，但患者选择多数为局部难以切除（cT4N+）者。

对于直肠癌患者，I期患者除了手术外不需要接受任何额外的治疗，其局部复发率低（约 3%），进行新辅助治疗获益小。III期患者可以从新辅助治疗中获益，而II期患者是否获益尚不清楚。目前被普遍接受的观点是 T4 期和晚期 T3 期（肿瘤浸润直肠系膜筋膜） 患者可以从新辅助治疗中获益。相对定时放疗，新辅助治疗的效果优于辅助治疗，能同时降低局部复发率和毒副作用。对于要减小肿瘤的 T4 或 T3 期（肿瘤浸润直肠系膜筋膜）患者，长程放疗联合化疗是首选方案。在一项随机试验中，长程放疗对于环周切缘的实现率明显低于短程放疗（4% vs 13%）。T3 期肿瘤患者的理想治疗方案目前尚不清楚。第一个随机试验比较短程放疗和长程放疗联合化疗治疗 T3 期直肠癌的结果表明，长程放疗联合化疗的局部复发率低于短程放疗，尤其是对于病灶在远端直肠的患者，但差异没有统计学意义。其他数据也同样表明，对于病灶在远端直肠的 T3 期患者，长程放疗联合化疗可能是首选。但对于病灶在近端直肠的 T3 期患者，如果肿瘤没有浸润直肠系膜筋膜，短程放疗效果更优。新辅助治疗在晚期结肠癌治疗中的作用数据仍不充足。一项包含 150 例局部晚期结直肠癌接受放疗的研究显示，术前化疗的毒性和围手术期并发症可耐受，而患者的 R0 切除率却显著提高（P=0.002）。目前仍需要更多的随机试验数据。

因考虑术前放疗可能导致的不良反应，已有学者探索用新辅助化疗+靶向药物代替新辅助放疗。在北美，MSKCC 率先开展了一项单中心单臂的前瞻性临床试验，共纳入 32 例II~III期直肠癌患者，所有患者均进行 6 个周期的 FOLFOX 联合贝伐单抗靶向治疗，随后进行 TME 手术。若患者化疗期间出现疾病稳定或疾病进展，则进行新辅助放疗。结果显示，32 例患者均达到 R0 切除，其中 2 例患者因心脏毒性未能完成新辅助化疗而转行新辅助放化疗，完成新辅助化疗的30 例患者肿瘤均出现退缩。术后病理提示 8 例达到 pCR（25%），4 年 LR 为 0，DFS 为 84%。

在 2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》的“转移性疾病的治疗原则”部分，不推荐在可切除转移性疾病的新辅助治疗及辅助治疗中使用靶向药物西妥昔单抗和帕尼单抗。2014 年由 Primrose 等发表在 The Lancet Oncology 的 NewEPOC 研究是截至目前EGFR 靶向治疗领II唯一的前瞻性III期 RCT。其结果显示，在 KRAS 野生型初始可切除的结直肠癌肝转移患者中，与单纯化疗组相比，联合西妥昔单抗靶向治疗能明显缩短患者的无进展生存期［14.1 个月 vs 20.5 个月，HR =1.48，95%CI（1 . 04-2 . 12），P= 0 . 030）］。因此，《NCCN 结直肠癌诊治指南》2015 年起在相关部分中增加了一条警示说明：“对于在潜在可切除的患者中使用 FOLFOX+西妥昔单抗的研究结果仍有争议”。另一个靶向药物贝伐单抗至今尚无前瞻性 RCT 研究。因此，2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》将该部分的推荐直接更新为“FOLFOX/CAPEOX（2A 类证据，首选）或 FOLFIR（I  2B 类证据）”，删除了靶向药物的推荐。

2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》“转移性疾病的治疗原则”的更新项目与国际另一大主流指南《ESMO 结直肠癌诊治指南》截然相反。2016 版《ESMO 结直肠癌诊治指南》在初始可切除结直肠癌围术期治疗模式的选择上，明确提出要从“手术技术标准”和“肿瘤学预后因素”2 个维度进行考量，其中手术技术分为“容易切除”和“困难切除”2 个标准，肿瘤学预后信息则分为“极好”、“好”和“差”3 个标准，主要衡量参数涉及肿瘤生物学行为。尽管该指南认为尚无明确的评判指标，但目前最好的还是复发风险评分（CRS）的 5 个参数：转移瘤数目、转移瘤大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区II淋巴结是否转移及血癌胚抗原（CEA）水平。2016 版《ESMO 结直肠癌诊治指南》指出，技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的结直肠癌，最佳的术前治疗方案仍不确定，但由于这些患者“治愈”的机会较小，因此，除了选择 EPOC 研究中的 FOLFOX 方案以外，也可以考虑更加强烈的方案，比如两药细胞毒化疗联合靶向药物或

FOLFOXIRI 三药化疗单独或联合贝伐单抗。对于这条推荐内容，《ESMO 结直肠癌诊治指南》专家组给出的证据级别为 V 级，但专家组对此的共识度却是最高级别（＞75%），说明对于这个问题，尽管没有前瞻性证据，但在临床实践中已经达成共识。

结直肠癌的辅助治疗及精准治疗

III期结直肠癌患者有 15%~50%的复发风险。所以，III期结直肠癌患者进行根治性手术后，若无明显禁忌，都推荐行辅助化疗。目前结直肠癌辅助化疗推荐使用的标准方案有以下几个：（1）5-FU/LV 双周输注方案（sLV5FU2），又称为deGramont双周方案，即mFOLFOX6或 FOLFIRI 方案去除奥沙利铂或伊立替康后剩下的5-FU/LV 部分。由于特殊的作用机制，已经证实静脉输注 5-FU 疗效不劣于推注的 5-FU，且骨髓毒性、消化道毒性明显降低。因此，在结直肠癌化疗领II，氟尿嘧啶静脉输注已经全面取代了推注用法；（2）卡培他滨。X-ACT 研究已经证实对于III期结肠癌，卡培他滨疗效不劣于推注 5-FU/LV，DFS 和 OS 有延长趋势，据此，卡培他滨也成为结肠癌术后辅助化疗的标准方案；（3）mFOLFOX6（输注5-FU/LV/奥沙利铂）。MOSAIC 临床研究显示 FOLFOX 方案有显著的 DFS 和 OS 获益。根据这项结果，FOLFOX 方案成为了III期结肠癌患者术后的标准治疗（NCCN 指南 1 级证据、优先推荐）。鉴于静脉推注 5-FU 毒性较大，2010 年NCCN 指南建议用 mFOLFOX6 全面取代 FOLFOX4 方案，对此目前全球已经达成共识；尤XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）。XELOXA 研究也证实 XELOX 较推注 5-FU/LV 可显著延长 DFS 和 OS，因此，XELOX 也成为III期结直肠癌患者术后的标准治疗（NCCN 指南 1 级证据、优先推荐）。基于美国的 NSABP C-07 研究［ 15］结果，FLOX方案（推注 5-FU/LV/奥沙利铂）也被 NCCN 指南推荐用于辅助化疗，但鉴于在中国几乎未使用该类型的推注5-FU/LV，且腹泻发生率高，目前不推荐中国患者辅助化疗采用 FLOX 方案。在 2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》的辅助治疗部分，对术前评估为 cT1-2N0M0 期，而术后分期为 ypT3-4N0M0 期的直肠癌患者，在推荐“术后放化疗”的基础上，新增了两种治疗推荐， 即观察随访和辅助化疗。这一更新被认为是弱化了放疗在II期直肠癌术后辅助治疗中的作用。指南讨论部分未对这一更新内容作出解释。

许多研究表明基因突变与结直肠癌的预后和治疗方案关系密切，由此，很多靶向治疗药物应运而生。首先，不典型增生性腺瘤是最常见的结直肠癌癌前病变，但需要 10 年以上才能发展成结直肠癌，70%以上的腺瘤形成都伴有 A PC 基因突变，这似乎预示着A PC 基因突变与结直肠癌的癌前病变关系密切。此外，腺瘤-癌的进展通常还伴随着 KRA S 基因的激活以及 p53 基因的表达异常。然而，在散发性结直肠癌中，15%以上是通过完全不同的分子发病机制发生，如锯齿状病变，这种典型的癌前病变往往表现为 CpG 位点的甲基化和 BRA F 基因的突变。大部分老年人， 特别是老年女性广基锯齿状腺瘤所引起的结直肠癌均表现为高度的微卫星不稳定性（MSI-H）。3%~5%的结直肠癌具有遗传因素，遗传性结直肠癌值得进一步研究其分子机制。肿瘤主要是由重要的抑癌基因和DNA 修复基因表达失活以及野生型等位基因的突变所引起。遗传性结直肠癌的最常见形式有两种，分别为遗传性非息肉病性结肠癌（Lynch 综合征）和家族性腺瘤性结肠息肉病，这两种结直肠癌都是常染色体遗传疾病。错配修复缺陷和 MSI-H 错配修复基因缺陷型结直肠癌的特点是累积许多通过染色体微卫星分布的基因缺失和插入错误，MSI-H 肿瘤呈现以下特点：定位在近端结肠，患者年龄小于 50 岁（遗传型）或为老年人（散发型）；同步发生其他肿瘤，局部病灶较大，且很少发生器官转移。MSI-H 的组织病理学特点为较差或混合性分化和肿瘤浸润淋巴细胞的密集浸润。90%的 MSI-H 型肿瘤至少有一种 DNA 错配修复蛋白的异常表达。虽然 DNA 错配修复基因的失活看起来更像是加速而非启动结直肠癌，但在肿瘤发展中DNA 错配修复启动的确切时间仍未可知。结直肠癌的预后和治疗分子机制也有进展，如微卫星不稳定，微卫星不稳定检测可以提供有效的预后信息和治疗反应。一个集合了 32 个研究的大数据系统评显示，有 MSI-H 的患者预后比微卫星稳定（MSS）的患者好（总生存期的危险比为 0.65），此外，MSI 患者似乎不能从 5-FU 化疗方案中获益，故伊立替康是其基础化疗药物，但这个结果还存在争议，提示接受辅助化疗的结直肠癌患者是否应进行肿瘤分子学分析。其次，免疫系统细胞浸润 MSI-H 表型与相关的高密度肿瘤浸润淋巴细胞关系密切，这种联系可能来源于一种自身的抗肿瘤免疫应答，而这种免疫应答有助于改善MSI-H结直肠癌的预后，局部免疫细胞浸润已被证明是一种有效的预后因素。结直肠癌患者病灶中心若显示 CD45 R0 阳性及 CD3 阳性淋巴细胞密集浸润，则预后良好。KRA S 和其他作为预后指标的基因突变转化为临床应用，分子标记中最突出的例子是已进入临床常规检测的对转移性结直肠癌患者行 KRA S 基因检测，KRA S 基因突变的结直肠癌患者对抗 EGFR 治疗效果较差，单药治疗的有效率从 20%降至 0，而 BRA F基因突变与 EGFR 的关系尚需进一步研究。这种基于复杂的基因突变和表达模式的新型分类系统可用于区分患者以制定个体化治疗方案。

所有II期结肠癌患者均应行错配修复基因（MMR）或微卫星不稳定性（MSI）检测，MSI-H 的II 期肿瘤，可能预后良好，不能从 5-FU 单药辅助化疗中获益；具有 MSI-H 肿瘤的低危II期结肠癌患者不应接受辅助化疗。应该注意的是，对于该类患者，3/4 级分化（低分化）不再认为是高危因素。无高危因素者，建议随访观察或者单药氟尿嘧啶类药物化疗，时间为半年。有高危因素者，建议行辅助化疗。化疗方案推荐5-FU/LV、 卡培他滨、5-FU/LV/奥沙利铂或 CapeOx 方案，时间为半年。如组织标本为 dMMR（错配修复蛋白缺失）或 MSI-H，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。

2017 年结直肠癌研究进展有引人关注的亮点。从 2004 年起，III期结肠癌的辅助化疗领II未有重大进展，尽管之后有 XELOX 方案的加盟、有在 70 岁以上老年人群是否需要奥沙利铂的讨论、有各种基因分型用于辅助化疗人群筛选/疗效预测的探索（如 OncotypeDx，ColoPrint，MMR 基因状态）等方面的微小进展。肠癌辅助化疗也许会有一些变化，IDEA（international duration evaluation of adjuvantchemotherapy）研旨在比较III期结肠癌术后辅助化疗，含奥沙利铂方案（FOLFOX或XELOX），3 个月疗程对比目前的金标准 6 个月疗程，主要终点为DFS 的非劣效性。2007 年 6 月至 2015 年12 月，一共入组了 12 个国家 12 834 例患者，分别参加了 6 个独立的随机对照III期研究。IDEA 的研究背景具有很强的临床实用性，即 6 个月含奥沙利铂标准辅助化疗在临床实践中完成度不高（MOSAIC 研究为 74%）、奥沙利铂的神经毒性（部分甚至是不可逆的）、辅助化疗总体获益始终偏低等。

近年来针对晚期结直肠癌的靶向治疗取得了巨大进展。针对表皮生长因子受体（EGFR）西妥昔单抗和帕尼单抗、针对血管内皮生长因子受体的单克隆抗体贝伐单抗、阿柏西普和蛋白激酶抑制剂瑞戈非尼等的出现，给晚期结直肠癌患者带来了明显的生存获益，显著提高了临床疗效。其中西妥昔单抗和帕尼单抗一般作为联合治疗的一部分用于 RAS 无突变（野生型）的患者。在应用西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的研究中缓解率为 28.85%。贝伐单抗联合 IFL 方案（伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙）治疗进展期结直肠癌的有效率可达40%。在 Van Cutsem 等使用西妥昔单抗联合伊立替康的随机对照试验中，手术可切除率较传统方案提高两倍以上。NCCN 指南 2011 版中明确指出贝伐单抗和西妥昔单抗可用于晚期及转移性结肠癌的一线化疗。

在 2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》的“进展期或晚期疾病的全身治疗”部分，更新了 RAS 野生型结直肠癌一线靶向治疗的推荐，将抗 EGFR 靶向治疗（Cetuximab，西妥昔单抗；Panitumumab，帕尼单抗）在一线治疗中的使用限制为“仅限于原发瘤位于左侧结肠者”，这是 2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》一个重大更新。大量数据表明，对结直肠癌而言，原发肿瘤的部位会影响 EGFR 抑制剂在结直肠癌中的疗效，左半结直肠癌预后显著优于右半结直肠癌。

在 2017.V1 版《NCCN 结直肠癌诊治指南》的“转移性疾病的治疗原则”部分，首次将免疫检查点抑制剂 PD-1 单抗 Pembrolizumab 和 Nivolumab 推荐用于具有 dMMR/MSI-H 分子表型的结直肠癌的末线治疗。2015 年 6 月 ASCO 公布了一项抗 PD-1 免疫治疗的研究结果 NCT01876511，迎来结直肠癌免疫治疗的突破性进展。该研究旨在探索错配修复（MMR）基因状态指导下的抗 PD-1 免疫治疗在晚期癌症中的价值。该II期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期患者，根据 MMR 状态将患者分为 3 组：dMMR 的结直肠癌组、MMR 正常（pMMR）的结直肠癌组以及 dMMR 的其他肿瘤组，给予抗 PD-1 免疫治疗药物 Pembrolizumab 治疗，主要研究终点是 20 周时的免疫相关的客观反应率（irORR）和免疫相关的无疾病进展生存期。结果显示，dMMR的结直肠癌组、pMMR 的结直肠癌组和 dMMR 的其他肿瘤组 20 周时的 irORR 分别为 40%、0、71%，20周时的无疾病进展生存率分别为 78%、11%、67%；dMMR 组的中位无进展生存期和总生存期均无法获得，而 pMMR 的结直肠癌组的无进展生存期和总生存期分别为2.2个月（HR =0.103，P＜0.001）和5.0个月（HR=0.216，P=0.02）。2016 年 ASCO 进一步扩大了 dMMR 的结直肠癌组样本量，得出了相同的结果。该研究第一次通过 MMR 基因状态筛选富集了对 PD-1 免疫治疗有效的结直肠癌，不但为正陷于治疗困境中的结直肠癌带来了突破性进展，还开启了免疫治疗的另一个新思路—基于基因/标志物富集的“精准”免疫治疗。众所周知，免疫治疗不是对所有癌症、某一癌症的所有患者有效，如何富集有效人群，是接下来临床所面临的问题。尽管 dMMR 的结直肠癌免疫治疗取得了突破性进展，遗憾的是，dMMR 患者在晚期结直肠癌中所占比例极小，仅为 5%~8%，对于占较大比例的 pMMR 患者，提高疗效以及寻找其他的疗效预测标志物，仍然是一项艰巨的任务。

综上所述，随着研究的广泛和深入、结直肠癌手术经验的积累、新辅助治疗理念的发展、分子靶向药物的开发及应用和免疫治疗的发展，为结直肠癌提供了更有效的治疗手段及方案，综合治疗方法会更加合理和规范。在精准治疗和个体化治疗日益发展的形势下，如何确立最适合的适应证人群、治疗效果地准确评估、合理的手术方式选择以及术后辅助化疗人群地确立等仍需前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究获得高级别的循证医学证据。

节选自：中国癌症防治杂志 2017年10月第9卷第5期

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