作者：刘方奇 蔡三军
文章来源：中华胃肠外科杂志,2019,22( 4 )
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，极大地威胁着人类的健康。Ⅱ期、Ⅲ期结直肠癌的治疗已经由手术治疗的单一模式转变为强调围手术期的多学科综合诊疗模式。
Ⅱ期结肠癌的辅助化疗适应证目前仍以有无临床高危因素来界定，微卫星状态和BRAF基因突变检测对治疗方案的选择有一定的帮助;Ⅲ期结肠癌的辅助化疗以联合化疗为主，疗程为6个月;基于IDEA研究的结果，对T1~3、N1患者的治疗，美国国立综合癌症网络指南将3个月的CapeOX方案（奥沙利铂 卡培他滨）列入了推荐选择中；进展期结肠癌的新辅助化疗目前仍处于临床试验探索阶段。
直肠癌的治疗较之结肠癌最大的区别在于放疗的应用，并且同步放化疗联合全直肠系膜切除术及辅助化疗的治疗方式已成为局部晚期直肠癌的金标准治疗模式；当前，在直肠癌新辅助治疗中的探索热点还包括直肠癌的新辅助化疗以及全程新辅助治疗（TNT）。
结直肠癌是全球男性第三大常见肿瘤，女性第二大常见肿瘤，死亡率位于所有肿瘤的第四位。55%的结直肠癌发生在发达国家。随着筛查手段的提高，很多发达国家的发病率已经逐渐呈现下降趋势。而在发展中国家，随着经济的发展、生活方式的改变和期望寿命的提高，结直肠癌发病率快速攀升。对于新发结直肠癌病例而言，一般在获得诊断结果开始进行治疗前，需进行多学科评估制订治疗方案。
结直肠癌多学科团队的组成一般由结直肠外科、肿瘤内科、放疗科、病理科、内镜科、影像科、肝外科、胸外科、介入科、造口护士和心理专家组成。治疗方案应根据患者的具体情况来设计，强调个体化、规范化的综合治疗，治疗方案的正确与否决定了治疗效果。其核心内容其实就是整个围手术期治疗的概念，包括Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者的辅助治疗、新辅助治疗以及晚期患者的转化性治疗、姑息治疗等。
20世纪90年代以前，结直肠癌的治疗可以说外科手术是独领风骚。虽有化疗和放射治疗的研究，但一直未证实其具有明确的临床价值。20世纪90年代后，结直肠及其相关学科也取得了长足的进步。Ⅰ期无论是结肠癌还是直肠癌，5年总体生存率（overall survival，OS）均在90%~95%之间。
因此，辅助治疗对Ⅰ期结直肠癌的价值并不大；但是Ⅱ期、Ⅲ期结直肠癌由于具有较高的复发转移率，辅助治疗已被证实对其具有很好的临床价值。许多研究证明了Ⅱ期、Ⅲ期结肠癌的辅助化疗价值。
与此同时，Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌的辅助放化疗在减少局部复发和改善生存的价值也被证明，随后进行的局部晚期直肠癌新辅助放化疗研究结果将此种治疗模式变为了金标准。
辅助药物的选择也经历了长时间的摸索，从1977年的NSABPC01研究[单纯手术、卡介苗治疗和MOF（司莫司汀、长春新碱和氟尿嘧啶）]，到20世纪80年代末期的NT 0035研究[氟尿嘧啶（5-FU）联合左旋咪唑]，再到1990年后确定了亚叶酸钙（leucovorin，LV）和5-FU联合应用的历史地位；最后，到MOSAIC研究证实了奥沙利铂联合5-FU LV能更好地提升治疗效果。
结直肠癌的复发转移模式有很大的不同。直肠癌、特别是中低位直肠癌，存在较高的局部复发机会，放疗的应用价值较大；而结肠癌以远处转移模式为主。结直肠癌的治疗模式也不尽相同，因此，我们将结肠癌及直肠癌围手术期辅助与新辅助治疗分开讨论。
一、结肠癌围手术期辅助与新辅助治疗
（一）辅助治疗
Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌的辅助化疗价值已经得到广泛的认可及大量研究数据的支持。2009年Sargent等的研究显示：5-FU单药辅助化疗可提高Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌8年OS。
MOSAIC研究发现，FOLFOX4（5-FU LV 奥沙利铂）组5年的无病生存率（disease-free survival，DFS）显著优于5-FU LV组（73.3%比67.4%，P=0.003）；此外，FOLFOX4组的6年OS明显高于5-FU LV组（78.5%比76.0%，P=0.046）。在Ⅲ期患者人群中，FOLFOX4组较5-FU LV组的6年OS提高了4.2%（72.9%比68.7%，P=0.023），但是在整个Ⅱ期结直肠癌病例中，没有发现FOLFOX4方案能带来生存获益。
对于Ⅱ期结肠癌的辅助治疗，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐无高危因素者不常规化疗，如化疗则选择单药化疗，有高危因素的患者建议化疗，可考虑加5-FU、奥沙利铂联合化疗；欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南在高危组中以70岁为界，推荐≤70岁的患者联合化疗，而>70岁的患者以单药为主，如生物学年龄较轻的则可联合化疗。
Ⅱ期结肠癌辅助化疗的地位一直存在争议，主要可能有以下原因：
（1）在各项临床研究中，Ⅱ期患者的获益存在较大变异度，疗效不确定；
（2）Ⅱ期患者群体的异质性较强，既存在预后好的表达微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）的T3期患者，也存在预后差的表达微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）的T4期患者，而这两者复发风险的差别可高达40%；
（3）目前没有很好的风险分级方法将真正能从辅助化疗中获益的Ⅱ期患者筛选出来。
目前比较公认的Ⅱ期结肠癌高危因素包括：原发肿瘤T4期、组织学类型为分化差（包括印戒细胞癌和黏液腺癌）、淋巴管和血管侵犯、周围神经侵犯、肠梗阻或穿孔、切缘过近、可疑阳性或阳性、淋巴结取样数目≤12枚、术前血清癌胚抗原水平高，另还包括通过分子或免疫组织化学的方法检测到的微转移病变。NCCN指南以及ESMO指南对于高危因素的界定也有所不同。在MOSAIC研究的高危Ⅱ期亚组分析中可以看到，联合奥沙利铂患者在DFS、无复发生存（recurrence-free survival，RFS）和OS方面均有获益。
近年来，关于生物标记物在Ⅱ期结肠癌的预后及辅助化疗预测因素研究进行了较为广泛的研究，包括MSI/错配修复（mismatch repair，MMR）、BRAF基因突变、CDX2表达、POLE状态、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）水平、DNA倍性联合肿瘤间质比检测、多基因检测及分子分型等。但是，目前在临床实践中，对Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗有一定指导意义的仅有MSI检测以及BRAF基因突变检测。
Ⅲ期结肠癌的辅助化疗谈及最多的就是药物选择、治疗疗程、开始时机以及高龄患者的治疗方式。
（1）对于药物选择，NCCN指南经历了2006年对奥沙利铂价值的肯定，2010年对FOLFOX化疗方案的明确推荐，后又在2011年引入了CapeOX（奥沙利铂 卡培他滨）方案（证据等级2A类），直到2012年更新了CapeOX为1类推荐。可以看到的是在联合药物治疗方面已经没有任何争议，只是在不同药物（尤其是5-FU）制剂及给药方式上，有不同的选择。
（2）治疗疗程上，NCCN指南及ESMO指南推荐辅助化疗疗程为6个月。早期大规模的三期RCT研究，往往将辅助化疗的时限设置为1年，但是至少有3项临床研究在5-FU LV辅助治疗的时代，比较了6~8个月与12个月的辅助化疗疗效，但是并没有发现延长到1年的辅助化疗对患者生存有任何获益，故指南中辅助治疗的时长一般都为6个月。而在著名的IDEA研究中，将化疗时间缩短至3个月，部分Ⅲ期患者也可以获得较好的3年DFS。也是基于IDEA研究的结果，对T1~3、N1的患者治疗，NCCN指南将3个月的CapeOX方案也列入了推荐选择中。
（3）开始时间上，一般而言，辅助化疗应在术后6~8周内开始；实际上，这个时间框的界定在一定程度上具有随意性，主要是基于在大多数临床研究中规定的是此期限（MOSAIC研究术后7周内开始化疗；NO16968研究术后8周内；NSABPC07研究术后6周内）。有两项荟萃分析表明，延迟术后辅助化疗时间与患者生存期缩短相关，提示一旦患者身体评估可行化疗，应该尽早开始术后辅助化疗。
（4）老年患者治疗选择上，多项回顾性数据分析显示，老年患者能从辅助治疗中获益，但不能证实从含奥沙利铂的方案中获益。2015年，一项荟萃分析显示，无论在<70岁年龄组还是≥70岁年龄组，CapeOX或FOLFOX都能较5-FU LV组显著延长DFS（P=0.014）和OS（P=0.045）；证明了只要患者可以耐受，联合化疗对于高龄Ⅲ期患者有更好的治疗效果。
（二）新辅助治疗
结肠癌的术前治疗，主要是新辅助化疗，目前仍处于研究阶段。其优点包括降期，缩小原发灶，增加手术机会；及早治疗临床或亚临床微小转移灶，减少术后复发和转移；在肿瘤血管和淋巴管未损伤前予以化疗，可提高局部药物浓度；了解药物敏感性，利于化疗药物选择；术前即抑制快速增殖的癌细胞；减少术中癌细胞医源性播散。
缺点包括：可能使肿瘤早期进展，错过'手术窗口期'；病灶出现梗阻、穿孔、出血，急诊手术；化疗诱导的肝损伤，手术耐受性差；新辅助化疗获得临床完全缓解而使手术切除范围的确定变得异常困难，而手术范围的不确定可能导致术后肿瘤细胞的残留。现国内外有数个临床试验均在开展中，包括英国的FOxTROT研究、法国的ECKINOXE研究以及我们中心的COLARC研究。
本中心前期的二期临床研究结果显示，结肠癌新辅助化疗的有效率较好，临床缓解率（临床完全缓解及临床部分缓解）为68%，病理缓解率[肿瘤退缩程度（tumor regression grade，TRG）≤2]为68%，无患者发生疾病进展，且安全性较高。
对于新辅助化疗的探索，主要集中在以下几个方面：OS和DFS是否获益仍需证据；如何选择高危复发风险的亚群；如何选择合适化疗和靶向治疗方案及疗程以及能否结合新辅助放化疗。
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