盘点丨哪些研究奠定肺癌一线免疫治疗的新格局

编者按：以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗为晚期NSCLC患者，尤其是驱动基因阴性患者的治疗带来了革命性变化。在肺癌领域，ICIs在一线、后线、单药及联合应用等不同的治疗策略均积累了充分的循证医学证据。《肿瘤瞭望》编辑部系统整理既往免疫治疗领域的重要研究，对主要结果及临床关心的问题进行梳理。本期推送将聚焦ICIs一线治疗。

一线单药治疗

III期Keynote(KN)-024研究首先聚焦PD-L1≥50%的患者接受单药Pembrolizumab的疗效及安全性^[1]。符合入组标准的患者随机分入ICIs组(200mg，每3周一次，35周期)或铂类药物为基础的化疗组。化疗组允许后续交叉到免疫治疗组。Pembrolizumab组和化疗组的PFS分别为10.3个月和6.0个月(HR=0.60; 95% CI: 0.41- 0.89;P= 0.005)，ORR分别为44.8%和27.8%，Pembrolizumab组3度及以上不良反应仅仅是化疗组的一半(26.6% vs. 53.3%)。这项研究奠定了Pembrolizumab单药在驱动基因阴性患者中的一线治疗地位。最新更新的数据显示^[2]，尽管化疗组有54.3%(82/151)的患者交叉到了免疫治疗组，在校正了交叉治疗的影响后，一线免疫治疗显示了OS的获益(30.0 vs.14.2个月，HR=0.49, 95% CI:  0.34-0.69)。两组之间3度以上不良反应发生率与之前报道相似(31.2% vs 53.3%)。对于这部分患者，30.0个月的OS几乎可以和驱动基因阳性且接受一代靶向治疗的患者在数值上相媲美，因此结果鼓舞人心。但是，PD-L1≥50%者仅占所有可接受PD-1单抗治疗的非小细胞肺癌患者的20%-25%。

为扩大获益人群，KN-042研究则进一步探索了Pembrolizumab单药在PD-L1≥1%患者中的疗效^[3]。这项研究与KN-024研究设计有几点不同：首先，研究以OS而非PFS作为主要终点；其次，患者进展后不允许交叉到Pembrolizumab治疗组。化疗组仅有约20%的比例进展后接受了后续的免疫治疗。结果显示，不管以50%( 46.9%的患者PD-L1的表达水平≥50%)、20%还是1%作为截断值，一线Pembrolizumab单药均较化疗显示出了具有统计学意义的生存优势，OS分别为20.2 vs.12.2个月(HR=0.69; 95% CI: 0.56-0.85;P=0.0003, PD-L1≥50%)；17.7 vs. 13.0个月(HR=0.77; 95% CI: 0.64-0.92;P=0.002, PD-L1≥20%) 和16.7 vs.12.1个月 (HR=0.81; 95% CI: 0.71-0.93;P=0.0018, PD-L1≥1%)。探索性分析发现，PD-L1表达水平在1%-49%的患者，两组的OS分别为13.4个月和12.1个月(HR=0.92, 95% CI: 0.77-1.11)，Pembrolizumab单药并未显示出更好的疗效。这说明，KN-042研究的阳性结果主要是由PD-L1表达≥50%的这部分患者驱动的。在3级及以上不良反应中，免疫治疗仍然显示了其安全性的优势(18.0% vs. 41.0%)。

另外一项III期临床研究——CheckMate(CM)-026研究^[4]则分析了Nivolumab单药一线治疗晚期NSCLC的疗效及安全性。研究以PD-L1≥1%作为入组条件，但主要研究终点PFS则是聚焦于PD-L1≥5%的患者。423例患者按照1:1的比例随机接受Nivolumab单药治疗(3 mg/kg，2周一次直至疾病进展或出现不可耐受的毒性)或标准化疗。最终，免疫治疗组和化疗组的PFS分别为4.2个月和5.9个月(HR=1.15; 95% CI: 0.91-1.45;P= 0.25)，研究未能达到主要研究终点。化疗组有60.4%(128/212)的患者进展后接受了Nivolumab的治疗，两组的OS分别为14.1个月和13.2个月(HR=1.02; 95% CI: 0.80-1.30)。但免疫治疗组显示了较化疗更好的安全性，两组3度及以上不良反应发生率分别为18%和51%。

近期发表于Journal of Thoracic Oncology杂志的一项篮子试验分析了PD-L1抑制剂——Durvalumab治疗多种实体瘤的疗效及安全性^[5]。其中，肺癌队列共入组304例患者，无论PD-L1的表达水平均可入组。分别有21.1%、32.6%和46.4%的患者一线、二线及三线接受Durvalumab单药10mg/kg治疗，每两周一次，治疗持续时间为12个月。研究以25%作为截断值，将PD-L1分为高表达和低表达组。一线治疗队列中，高表达和低表达的ORR分别为26.8% (95% CI: 14.2%-42.9%)和18.2% (95% CI: 2.3%-51.8%)，PFS分别为5.4个月(95% CI: 1.7-7.2个月)和1.7个月(95% CI: 1.2-3.4个月)，OS分别为21.9个月(95% CI: 14.5-未达到)和7.4个月(95% CI: 1.7-36.2个月)。整个肺癌队列3度及以上不良反应发生率为10.2%。

BIRCH研究则探索了另外一款PD-L1抑制剂——Atezolizumab治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性^[6]。这项单臂、II期、全球多中心研究纳入PD-L1≥5%的晚期NSCLC患者，研究共包括一线治疗、二线治疗和三线及以后治疗三个队列，每个队列接受Atezolizumab单药1200mg，每3周一次，不设置治疗周期上限，主要研究终点为ORR。在一线接受Atezolizumab治疗的队列，患者的ORR、PFS和OS分别为22%，5.4个月和20.1个月。在PD-L1≥50%的人群中，ORR为31%。最新更新的数据显示，患者更新后的OS进一步提高到23.5个月，而PD-L1≥50%的患者，中位OS达到26.9个月。9%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应。

小结：多项研究探索了ICIs单药一线用于晚期NSCLC患者的治疗，但目前仅推Pembrolizumab获得了NCCN指南的一线推荐(PD-L1≥50%为1类推荐；1-49%为2B类推荐)；各款ICIs均显示了较标准化疗更高的安全性，单药引起的3度及以上不良反应发生率为9%-31.2%。

一线联合治疗

ICIs与化疗、抗血管生成治疗、靶向治疗甚至与免疫治疗的联合均有相关报道，并带来了几个新的一线标准治疗方案。

一线联合化疗

KN-021研究率先探索了Pembrolizumab联合化疗的疗效及安全性。在这项小样本研究中，联合组和单纯化疗组的ORR分别为55%和29%，研究达到了主要终点。3度及以上不良反应，两组分别为39%和26%。最新的数据显示，两组的PFS分别为24.0个月和9.3个月(HR=0.53, 95% CI: 0.33-0.86)，OS分别为未达到和21.1个月(HR=0.56, 95% CI: 0.32-0.95)。

基于前期良好的结果，在此基础上进一步开展了III期KN-189研究。Pembrolizumab的给药剂量及时长与KN-024研究相似，且允许化疗后的患者交叉接受Pembrolizumab的治疗并将PFS和OS设置为共同主要终点。首次结果分析发现，联合治疗组和单药组的PFS分别为8.8个月(95% CI: 7.6-9.2个月)和4.9个月(95% CI: 4.7-5.5个月，HR=0.52, 95% CI: 0.43-0.64, P＜0.001)，OS为未达到和11.3个月(95% CI: 8.7-15.1个月,HR=0.49, 95% CI: 0.38-0.64, P＜0.001)。联合治疗组3度及以上不良反应发生率为67.2%，略高于单纯化疗组的65.8%。刚刚结束的ASCO年会则进一步公布了该研究更新后的结果^[8]，经过额外18.7个月的随访，两组OS分别为22.0个月和10.7个月 (HR=0.48, 95% CI: 0.40-0.58, P＜0.001)。即使PD-L1＜1%的患者，联合Pembrolizumab治疗可将疾病进展风险降低36%，差异有统计学意义(HR=0.64, 95% CI: 0.47-0.89)。探索性研究进一步分析了铂类药物的种类(顺铂/卡铂)对疗效的影响。结果发现，接受顺铂或卡铂的患者，无论在ORR、PFS、OS及安全性方面均无差异，提示两者均可作为治疗选择。

与KN-189研究相似的IMpower-130研究则探索了Atezolizumab联合化疗的疗效及安全性。该研究与Keynote-189研究有几个不同：①化疗选择紫杉醇而非培美曲塞，但允许患者接受培美曲塞的换药维持治疗；②研究允许携带驱动基因突变阳性的患者入组。研究的主要终点是野生型患者的PFS及OS。结果发现，联合Atezolizumab可改善患者PFS(5.5 vs. 7.0个月; HR=0.64; 95% CI: 0.54-0.77;P<0.0001)，且这种获益与患者PD-L1的表达状态无关。后续有近60%的单纯化疗组患者疾病出现进展后接受了Atezolizumab的治疗，两组的OS分别为18.8个月和13.9个月(HR=0.79; 95% CI: 0.64-0.98;P=0.033)，在不同的PD-L1表达水平组，联合Atezolizumab治疗仅显示出OS获益的趋势。

另外一项IMpower-132研究同样探索了Atezolizumab联合化疗的疗效，与IMpower-130不同的是，该研究不允许携带驱动基因突变的患者入组且化疗药物选择的是培美曲塞，整体来讲，该研究设计与Keynote-189更为相似。研究发现，联合Atezolizumab组和单纯化疗组的ORR分别为47%和32%，PFS分别为7.6个月和5.2个月(HR=0.60; 95% CI 0.49-0.72;P<0.0001)。OS尚无统计学意义。

KN-407研究^[9]探索了在晚期鳞癌中，化疗联合Pembrolizumab的疗效及安全性。结果发现，联合治疗组和单纯化疗组的ORR分别为57.9%和38.4%，PFS分别为6.4个月和4.8个月 (HR=0.56; 95% CI: 0.45 -0.70;P<0.0001)，OS分别为15.9个月和11.3个月 (HR=0.46; 95% CI: 0.49 -0.85;P=0.0008)。两组3度及以上不良反应的发生率分别为69.8%和68.2%。近期一项探索性分析表明^[10]，紫衫烷的类型(紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)并不会影响疗效。与之相似的IMpower-131同样聚焦于鳞癌患者。根据患者接受的治疗不同，分为A组(卡铂+紫杉醇+Atezolizumab)、B组(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇+Atezolizumab)和C组(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)，无论PD-L1的表达水平如何均可入组。其中，B、C两组相比，PFS的差异有统计学意义(6.3 vs. 5.6个月, HR=0.71; 95% CI: 0.60-0.85;P=0.0001)，首次进行中期分析时，OS尚无统计学意义。

一线联合血管靶向治疗

IMpower-150研究首次评估了在紫杉醇+卡铂+贝伐单抗的基础上，进一步联合PD-L1抑制剂Atezolizumab是否可以给患者带来获益^[11]。允许携带驱动基因突变的患者入组是该研究的一大特点。在驱动基因野生型的人群中，联合Atezolizumab组和单纯化疗组的PFS分别为8.3个月和6.8个月(HR=0.62; 95% CI: 0.52-0.74;P<0.001)；OS分别为19.2个月和14.7个月(HR=0.78; 95% CI: 0.64-0.96;P=0.016)。亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平如何，患者均可获益，而化疗周期数(4周期 vs. 6周期)不会影响疗效。3度及以上不良反应分别为58.5%和50.0%。最新公布的关键亚组分析结果中，携带驱动基因的患者同样可以从联合Atezolizumab的治疗中获益^[12]。

一线联合靶向治疗

Checkmate-370是一个多队列的研究^[13]，队列E分析了在ALK融合阳性的患者中，一线克唑替尼联合Nivolumab (240mg Q2W)的疗效及安全性，这项研究仅仅入组13例患者后，38%的患者出现严重肝损伤，2例患者因肝损导致死亡，因此研究被提前叫停，而已经入组的13例患者，其ORR仅为38%。2018年ASCO年会上，另一项研究^[13]则分析了二代药物阿来替尼联合Atezolizumab的疗效及安全性，这项研究首先入组7例患者观察该治疗策略的安全性，随后进一步扩展入组14例患者观察其疗效。在入组的21例患者中，66.7%的患者发生3度及以上不良反应，ORR为85.7%，PFS仅为21.7个月，低于ALEX研究34.8个月的PFS的数据。

一线联合免疫治疗

CheckMate-227研究探索了在高肿瘤突变负荷(TMB)的患者中，一线Nivolumab联合Ipilimumab的疗效及安全性。TMB采用Foundation One的检测套餐。CheckMate-227的研究设计非常复杂，研究期间经历了4次重大的方案调整，最终将研究分为了3部分：第一部分是PD-L1≥1%的患者分为Nivolumab联合Ipilimumab、Nivolumab单药组和单纯化疗组；第二部分是PD-L1＜1%的患者分为Nivolumab联合Ipilimumab、Nivolumab联合化疗和单纯化疗；第三部分的研究设计与Keynote-189相似，在不考虑PD-L1、TMB表达水平的人群中，比较Nivolumab联合化疗和单纯化疗的疗效。主要研究终点分为两部分：其一是评估TMB≥10患者的双免疫联合vs化疗的PFS结果（独立委员会评估）；其二是基于PD-L1选择人群的双免疫联合vs化疗的OS结果比较。目前已经公布的是第一个主要研究终点的结果^[14]。在TMB≥10的患者中，双免疫联合和单纯化疗组患者的ORR和PFS分别为45.3% vs. 26.9%，7.2个月(95% CI: 5.5-13.2个月) vs. 5.5个月(95% CI: 4.4-5.8个月；HR=0.58; 97.5% CI: 0.41-0.81;P<0.001)，两组3度及以上不良反应发生率分别为31.2%和36.1%。

MYSTIC研究旨在探索PD-L1抑制剂Durvalumab单药(20 mg/kg, q4w, A组)或联合CTLA-4抑制剂Tremelimumab (1 mg/kg q4w, 应用四周期，B组)与标准化疗(C组)在局部晚期或转移性且EGFR和ALK野生型NSCLC患者一线治疗的有效性与安全性。主要研究终点包括：①A组 vs. C组的OS；②在PD-L1≥25%的患者中，B组 vs. C组的PFS及OS。主要结果发现，Durvalumab单药或联合Tremelimumab相较于化疗，并未提高患者的PFS及OS。而通过外周血TMB检测(截断值为16 mut/Mb)，高TMB患者三组的OS分别为11个月、16.5个月和10.5 个月。

小结：以ICIs为基础的一线治疗策略基本无“未拓之地”，很多研究结果为驱动基因阴性的晚期NSCLC患者带来了新的标准治疗。虽然部分研究取得了统计学方面的意义，但患者的PFS或OS的提高幅度十分有限，是否值得临床应用或许见仁见智。

此外，同样的治疗策略可能得出不同的研究结果(KN-042和CM-026研究；CM-227和MYSTIC研究)，这提示即使是同样作用机制的药物及治疗策略，但疗效可能不完全一样；同时，研究设计及分析时，比例风险不恒定、多重性比较等问题，为结果的解读和统计方法提出了更高的要求。

参考文献：

1. Reck M et al. N Engl J Med.  2016 Nov 10;375(19):1823-1833.

2. Reck M  et al. J Clin Oncol.  2019 Mar 1;37(7):537-546.

3. Mok TSK et al. Lancet.  2019 May 4;393(10183):1819-1830.

4. Carbone DP  et al. N Engl J Med.  2017 Jun 22;376(25):2415-2426.

5. Antonia SJ  et al. J Thorac Oncol.  2019 Jun 19. pii: S1556-0864(19)30475-7.

6. Peters S et al. J Clin Oncol. 2017 Aug 20;35(24):2781-2789.

7. Gandhi L  et al. N Engl J Med.  2018 May 31;378(22):2078-2092.

8. 2019 ASCO abstract 9013

9. Paz-Ares L  et al. N Engl J Med.  2018 Nov 22;379(21):2040-2051.

10. Halmos B et al. J Thor Oncol 2018; 13(10): S391.

11. Socinski MA  et al. N Engl J Med.  2018 Jun 14;378(24):2288-2301.

12. Reck M  et al. Lancet Respir Med.  2019 May;7(5):387-401.
13. Spigel DR  et al. J Thorac Oncol.  2018 May;13(5):682-688.

14. Hellmann MD et al. N Engl J Med.  2018 May 31;378(22):2093-2104.

 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）