肝转移伴有肝外转移，手术的地位何在？

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包全

博士，主治医师

出诊时间：周三全天

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内容提要：

       结直肠癌肝转移（CRLM）的手术切除能够达到长期生存已经被大家广泛接受，而CRLM伴有肝外转移曾一度被认为是手术禁忌症。在过去的10年里，很多学者研究发现对于CRLM伴有肝外转移（EHD）的患者进行手术切除能够取得较好的长期生存结果。但大部分的患者会出现术后复发，但复发原因仍不明确，到底如何对这部分患者进行治疗决策亦没有一致共识。另外，还有许多患者是在手术探查中发现腹腔或者淋巴结的转移，这种情况也经常会让医生陷入两难境地。近期大家熟悉的MSKCC Jarnagin，D’Angelica 等学者对MSKCC 15年间结直肠癌肝转移伴有肝外转移（EHD）手术切除患者的资料、随访结果进行了回顾分析，探讨了对这部分患者进行手术切除的意义，并提出了一个评分系统以帮助临床医生在遇到这种情况时进行治疗选择和判断。

一般资料

        1992年-2012年间，共有2693例结直肠癌肝转移患者在MSKCC进行了手术切除，其中，299例患者伴有EHD，除外肝转移R2切除、肝转移直接侵犯周围器官、失随访等患者，共有219例患者纳入该研究。中位年龄59岁，中位CRS评分2分。接近一半（49.2%）的患者进行了大范围肝切除，56.2%的患者进行了术前化疗，82.2%的患者进行了术后辅助化疗。在进行新辅助化疗的患者中，30.9%的患者出现PD，19.5%的患者维持SD，49.6%的患者出现客观缓解。共有8例患者EHD未达到R0切除。

结果

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生存

       对于CRLM同时伴有EHD的患者，3，5，10年生存率为49%，28%，10%；3，5，10年无复发生存率为9%，5%，3%。共有166例患者随访够5年，其中11例存活（6.2%）；共有154例患者随访够10年，5例患者存活（即达到治愈标准）（3.2%），这5例患者均为单发肝转移，肝外转移得到R0切除，并且进行了辅助化疗，肝外转移部位为：吻合口周（2例），胸壁（1例），髂内淋巴结（1例），多发（1例）。

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复发后治疗

       在确定发生复发的185例（90.2%）患者中，肝内复发57.6%，肝外复发84.4%，51.7%的患者同时有肝内和肝外的复发。最常见的复发部位为肺、腹腔、腹膜、其他部位。复发后有41例患者（22.3%）进行了补救手术或者射频，这部分患者中位生存达到57个月。

3

肝外转移位置与长期生存

      研究将腹腔转移结节分为三部分：门脉周围（肝固有动脉、门脉、肝总动脉）结节、腹膜后（腹腔干、胰头后、主动脉及下腔静脉旁）结节、其他部位结节（肠系膜、髂内）。结果发现门脉周围结节与腹膜后结节两组间切除后生存没有显著差异，但这两组以及多发转移组与其他组相比，长期生存结果则显著较差。

4

            肝外转移风险评分

（Extrahepatic Disease Risk Score）

       多因素分析发现肿瘤超过3cm、肿瘤数目超过5个、EHD的位置（门脉周围及腹膜后）、术前化疗期间进展是影响长期生存的显著因素。但由于并不是所有患者均进行了术前化疗，因此将前三个因素分别定为1分。将本组患者划分为0分、1分、2分、3分四组患者。0分组患者3，5，10年生存率为76%, 43%, 18%, 中位生存期达57.6月，3分组患者3年生存率只有12%，5年生存率为0%，中位生存期为23.8月。无复发生存方面，0分组患者中位RFS 7.1月，3分组患者中位RFS 1.4月。

讨论

        随着全身化疗药物的发展以及手术技术的进步，大家对于CRLM伴有EHD患者的治疗态度越来越积极，也不再将其认为是手术的绝对禁忌。但既往缺乏针对EHD切除术后长期生存情况的研究，相关的预后因素也并不明确。很多学者认为肝外转移的部位是影响EHD切除术后长期生存的因素，且认为主动脉旁的转移结节预后差于肝门淋巴结，其实早在2009年MSKCC的学者就在Lancet Oncology发表Review（Lancet Oncol. 2009 Aug;10(8):801-9），研究认为，对于肝门淋巴结转移，长期生存显著变差，5年生存率不到10%，位置方面，在肝十二指肠韧带周围淋巴结（上文中提到的门脉周围淋巴结）进行清扫后长期生存优于腹腔干、胰头后周围淋巴结（上文中提到的腹膜后结节）。但在本研究中未发现两者预后差异，可能与既往缺乏淋巴结分区的重点描述以及样本量小有关。其他与预后相关的因素有肝转移数目（大于5个）、肝转移大、新辅助化疗、是否完整切除肝外转移灶。肝转移的数目和大小毫无疑问是影响患者生存的重要因素，但针对肝外转移灶，如果预计无法达到R0切除，则不应进行手术。另外在进行术前化疗的患者中，有49.6%的患者出现客观缓解，19.5%的患者维持SD，获得疾病控制的患者中位生存远优于疾病进展的患者（33.9月 vs 23.7月）。在08年的一项研究中，学者发现只有对术前化疗敏感（PR/SD）的EHD患者能够从手术中获益，但对于腹主动脉、腹腔干周围的转移结节，即便化疗效果好也不能从中获益（J Clin Oncol. 2008 Aug 1;26(22):3672-80）。因此对于术前化疗的敏感性也是筛查肿瘤生物学行为以及患者长期生存的一个决定因素。

       本研究中建立的EHD风险评分系统可以帮助临床医生进行决策。既往Adam等学者曾提出5个因素的评分方法，认为小于5个以下肝转移，CEA低于10，单发肺转移，且原发灶不在右半结肠，可以选择手术切除(Ann Surg 2011;253:349–359)，指征限定很严格。本研究中提出了新的评分方法即：肝转移大于3cm、肝转移大于5个、肝外转移瘤位于肝门或者腹膜后。如果同时具备这三个条件，EHD手术切除效果较差。但必须要强调的是，尽管研究结果发现0分患者长期生存远优于3分患者，实际上0分患者也有90%出现了复发，大部分患者是带瘤生存，经历了很多线的化疗保持稳定。

       尽管本研究不是一个对照研究，没有办法真正明确手术切除患者的获益。但是，从另一个方面来看，那些对于EHD没有达到R0切除的患者的长期生存较差，也在一定程度上说明了手术对于这部分患者的重要性。在该研究中有42%的患者是在手术中发现的肝外转移，这部分患者的生物学特性和术前发现肝外转移不同，最常见发现的部位就是肝门或者腹膜转移，但不管是术中还是术前发现，两者长期生存没有显著差异。有一项RCT研究认为，术前行PET-CT虽然可能发现更多的肝外转移病灶，但并不会显著影响患者的的临床决策。因此并不推荐常规行PET-CT检查。

结论

        对于部分适宜的患者，可以选择进行肝转移及EHD的切除，但是这部分患者复发率很高，治愈率很低。如果决定手术，一定要确保能达到R0切除。肝外转移的部位对患者长期生存有影响，对于门脉旁、腹主动脉旁、多发的肝外转移，预后较差。伴有肝外转移不是CRLM的绝对禁忌症，但挑选合适的患者很重要，本研究提出的临床评分方法可以帮助临床医生进行临床决策，进行术前化疗也有助于对患者的生物学行为进行筛选，避免对不能从手术中获益的患者进行外科干预。