本文作者：孙谊 邢宝才本文发表于：中华肝胆外科杂志2014,20（3）:195-200
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医师简介：孙谊，北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科副主任医师，专业方向：肝胆胰良恶性肿瘤腹腔镜手术。
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤。约一半的结直肠癌患者会在其病程中出现肝转移。对于出现肝转移的患者，肝转移的治疗效果直接决定预后。手术切除是结直肠癌肝转移患者获得长期生存的唯一方法，术后5年生存率可达41％，10年生存亦有22％的报告。肝转移灶的个数是决定结直肠癌肝转移手术切除预后的重要因素。既往曾有研究认为手术切除4个以上的肝转移灶并不能延长生存，因此将≥4个肝转移灶定为结直肠癌肝转移切除的禁忌证。近年来，随着肝脏外科技术的进步以及有效化疗药物和分子靶向药物的出现，以手术切除为主的结直肠癌肝转移综合治疗的疗效得到极大提高。一些传统的治疗理念正在逐渐被颠覆。本研究回顾性分析了北京大学肿瘤医院肝胆外科结直肠癌多发肝转移手术切除患者的病例，探讨了手术切除治疗多发结直肠癌肝转移的效果及影响因素。1．研究对象：北京肿瘤医院肝胆胰外一科2002年4月至2013年4月共手术治疗结直肠癌肝转移患者239例，其中肝转移灶数目≥4个者60例。本研究对此60例多发结直肠癌肝转移患者2．手术前评估：全部患者术前常规行血细胞分析、血生化肝肾功能、凝血功能等检查。肝转移病灶常规行增强MRI和超声造影检查。胸部CT及盆腔CT／MRI除外肝外转移。全部患者术前均进行外周血癌抗原CEA、CAl99等胃肠道肿瘤标记物检测。3．围手术期治疗：根据患者术前评估结果，不可切除肝转移进行转化治疗；可切除肝转移临床危险评分(clinical risk score，CRS)评分较高者推荐新辅助化疗。化疗选择以奥沙利铂或伊力替康为主的方案，联合或不联合靶向治疗(西妥昔单抗／贝伐珠单抗)。对于新辅助治疗(转化治疗)患者，每2个月复查影像学及肿瘤标记物，根据RECIST标准进行疗效评估。通过转化治疗获得手术机会或新辅助化疗获得明确疗效即考虑手术切除，而不等待最大疗效出现。除非不能耐受或证实无效的患者，术后均常规行辅助化疗。选择术前证实有效的方案或以奥沙利铂为基础的化疗方案。4.随访:全组患者通过电话及就诊记录随访, 无失访。随访时间6.0~92.9个月,中位随访时间 15.3个月。60例患者中男性32例，女性28例；年龄21～80岁，中位年龄56岁。其中直肠癌24例，结肠癌36例。同时性肝转移46例，异时性肝转移14例。肝转移数目4～12个不等，中位数6个。肝转移呈双叶分布51例，9例局限于半肝内。最大肝转移病灶直径0．1～11 cm，中位3 cm。合并肝外转移10例，均同期或分期切除。63．3％的患者术前行新辅助治疗或转化治疗(38例，其中联合靶向药物治疗22例)。2．手术情况：全组60例患者均行手术切除，肝转移一期切除57例，分期切除(门静脉栓塞或门静脉结扎)3例。行半肝及半肝以上切除的23例(38．3％)。原发灶和肝转移同期切除10例。手术切除联合射频消融4例(4个病灶均小于2 cm)，术前消融2例，术中及术后各消融1例。手术耗时75～600 min，中位225 min。手术出血50～3200 ml，中位225 ml；7例患者手术输血2～12单位浓缩红细胞，中位4单位。术后住院6～69d，中位13 d。无围手术期死亡；术后发生Clavien分级l一2级并发症9例，3级并发症13例。60例肝转移共切除338个病理证实的转移病灶。55例R0切除，4例联合射频消融后达到R0，1例肿瘤延伸至切缘(Rl切除)。肝门淋巴结清扫27例(45％)，合并肝门淋巴结转移3例。46例(76．7％)患者术后行辅助治疗。全组中位生存期(OS)35.2个月。1年累积生存率89％，2年累积生存率65％，3年累积生存率47％，5年累积生存率28．2％。中位无病生存期(DFS)6．9个月。1年累积无病生存率34.2％，2年累积无病生存率13.8％。生存曲线见图1。生存超5年共2例。其中1例复发后再切除2次，目前无病状态，第一次肝转移切除术后已满8年；另一例术后无病生存88个月。单因素分析显示：原发癌突破浆膜、肝转移数目>17个、肝转移灶最大直径≥4 cm、未行新辅助治疗或转化治疗、半肝及以上的肝切除范围、肝转移复发未行再次切除等6项与生存较差相关，组间差异具有统计学意义。多因素分析：将上述6项代入COX模型进行多因素回归分析。分析显示肝转移病灶数目>7个和半肝及以上的肝切除范围两项是影响患者生存的独立危险因素。既往研究把≥4个(尤其是双叶分布的)结直肠癌肝转移灶定义为不可切除的最主要的原因是当时肝切除技术尚不成熟且没有高效的化疗方案，患者不能从手术切除获益。近年来肝脏外科的技术进步使肝切除的位置不再有禁区，手术安全性极大提高，手术适应证得以扩大。作为结直肠癌肝转移的唯一治愈手段，手术切除适应证的扩大使得更多患者有了治愈希望。目前，可切除肝转移定义中转移灶个数、位置、分布等已不再是主要因素，残余足够功能肝体积(确保血液灌注、回流及胆道引流通畅)才是最重要的因素。本组患者中位生存期35．2个月，5年累积生存率28.2％，更有2例患者无病生存逾5年。与不能切除姑息化疗的患者(中位生存期20个月左右，5年生存率<>我们认为：即使肝转移灶≥4个，手术切除对患者仍有较大生存获益。同样的结论在Kornprat等的研究中也得到证实。结直肠癌多发性肝转移疗效的提高与有效细胞毒药物及分子靶向药物的应用密不可分。一方面，文献报道结直肠癌多发性肝转移(≥4个)的手术切除率仅为10%左右，而切除率低则是此类患者预后差的最主要原因。转化治疗使不可切除的结直肠癌肝转移肿瘤缩小，转化为可切除，提高了手术切除率，改善预后。另一方面，手术前新辅助治疗可以有效控制甚至消灭亚临床的微转移，减少复发而提高疗效。此外，新辅助治疗后肿瘤体积以及相应切除肝脏的体积的减小，亦有助于改善患者的预后。单因素分析显示，术前行新辅助治疗或靶向治疗的患者生存较好(68．5个月比33．5个月，P<>
肝转移灶最大直径≥4 cm和肝转移病灶数 ≥7个在本组病例单因素分析中差异有统计学意义;而肝转移病灶数≥7个更是在多因素分析中影响生存的独立危险因素。既往许多研究均有类似的结论：肝转移的大小和个数是影响预后的重要因素。肿瘤个数多、直径大说明肿瘤负荷大，肿瘤负荷的大小直接影响预后。对肝转移病灶数4—6与≥7两个亚组进行比较显示，前者中位无瘤生存时间为8．6个月，后者为4．8个月(P=0．05)。肝转移灶最大直径<4 cm与≥4="" cm亚组患者的中位无瘤生存时间分别为11．0个月和5．0个月(p="">在多因素COX回归分析中肝切除范围也是影响预后的独立危险因素。分析显示，局部切除组中位生存时间为48．3个月，而半肝切除及以上组中位生存期仅20．4个月，两组的Kaplan—Meier生存曲线明显分开，局部切除组生存优于半肝切除及以上组(P=0．016)。分析了两组患者可比性，结果显示大范围肝切除仅在手术时间(282．61 min比218．14 min)、手术出血(643．48 ml比248．65 m1)上劣势明显，在术后并发症方面半肝切除及以上组高于局部切除组(47．8％比29．7％)，但P值>0．05。
从肿瘤切除角度看，似乎半肝切除更有利于获得满意的切缘，且有利于影像学检查未见的亚临床病灶的清除。但是，根据报道肝切除术后，体内产生的诸如肝细胞生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子等生长因子的作用对于生存和复发的影响可能更大。这些生长因子在导致肝细胞快速增殖的同时，刺激肿瘤细胞促其生长的作用更甚。类似的情况在门静脉栓塞(PVE)中也能观察到：Elias发现，右肝门静脉栓塞后，左肝代偿增大的同时，左肝内肿瘤增速更快。Kokudo发现，PVE后切除的结直肠癌肝转移病灶的Ki-67指数明显高于未经PVE而直接切除者。总之，大范围肝切除导致多种生长因子和细胞因子大幅上调，刺激亚临床肿瘤病灶迅速生长，形成复发转移，可能是半肝切除及以上组预后差的重要原因之一。
结直肠癌肝转移手术切除患者术后复发和转移率非常高，尤其是多发肝转移的患者。本组有86％(实际复发43例，14例无病生存随访未达到2年)的患者术后2年内出现复发和转移。肝转移复发的再次切除是改善此类患者生存的有效手段。本组病例单因素分析显示肝转移切除术后复发再次切除能有效延长患者总体生存期(再切除组平均生存期为72．5个月，未切除组为35．6个月)。在多因素分析中该项的P值为0．056十分接近于独立的预后因素。此结果印证了肝转移复发再次切除对于延长生存的重要意义。结肠癌多发性肝转移切除前往往存在亚临床病灶，这些病灶术后的发展是术后复发的主要原因。如前述，有效的围手术化疗和靶向治疗可以消灭这些亚临床病灶，减少复发。术后密切随访及早发现复发病灶，对于合适的患者行再次切除(或消融)也是此类患者改善预后的重要手段。此结果与其他许多学者的报道相似。在肝切除技术进步和拥有高效化疗及靶向药物的今天，结直肠癌多发性肝转移即使≥4个病灶，手术切除仍能使这部分患者获益，甚至获得长期生存。但病灶数≥7仍提示预后不良。肝转移能够局部切除的应尽量避免行半肝切除，以获得更好的生存。
北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科是国内最早进行大肠癌肝转移方面研究的科室之一，在邢宝才教授的带领下，不论是外科手术技巧还是综合治疗理念，近10年来一直走在国内前列。我科倡导新辅助化疗、转化治疗、辅助化疗联合手术的综合治疗，积极开展参与组建结直肠癌肝转移多学科诊治团队(MDT)，同时与国内外多家诊治中心进行多项药物临床试验。每年接诊大肠癌肝转移患者约100例，目前已经有300多例大肠癌肝转移的患者在我科接受了手术治疗，其中有接近一半的患者存活超过5年，近3年未发生围术期死亡。
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