通用名称: 泊沙康唑肠溶片
商品名称: 诺科飞
本品为薄膜包衣片，一面刻有“100”字样，除去包衣后显类白色。
【适应症】
预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染
本品适用于预防 13 岁和 13 岁以上因重度免疫缺陷而导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加的患者。
这些患者包括接受造血干细胞移植（HSCT）后发生移植物抗宿主病（GVHD）的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。
【用法用量】
1. 泊沙康唑肠溶片的剂量和用法
剂量：
详见药品说明书
2. 泊沙康唑肠溶片的重要用法须知
由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液的用药剂量不同，两个剂型不可互换使用。应遵循泊沙康唑肠溶片和泊沙康唑口服混悬液的特定用法用量说明进行处方。
泊沙康唑肠溶片应该整体吞咽，不能掰开、压碎或咀嚼后服用。
泊沙康唑肠溶片可以与或不与食物同服。与食物同服可以增加泊沙康唑的口服吸收，优化血药浓度。
泊沙康唑肠溶片应该仅用于预防性用药适应症。泊沙康唑治疗口咽念珠菌病的用法请参见泊沙康唑口服混悬液的说明书。
在禁食和进食条件下，泊沙康唑肠溶片能够比泊沙康唑口服混悬液提供更高的血浆药物暴露剂量，是预防适应症的优选口服剂型。
严重腹泻或呕吐患者服用泊沙康唑肠溶片时应该严密监控突破性真菌感染。
3. 肾功能不全患者的剂量调整
肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响。因此，在轻度至重度肾功能受损患者中，不需要进行剂量调整。
单次服用 400 mg 口服混悬液后，轻度（eGFR：50-80 ml/min/1.73 m2，n = 6）或中度（eGFR：20-49 ml/min/1.73 m2，n = 6）肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响，因此在轻度至中度肾功能不全患者中，不需要进行剂量调整。在重度肾功能不全患者（eGFR：<20 ml/min/1.73 m2）中，平均血浆暴露水平（AUC）与肾功能正常的患者（eGFR：>80 ml/min/1.73 m2）相似；然而与其他肾功能不全组（变异系数<40％）相比，重度肾功能不全患者中 AUC 估计值范围存在较高的变异性（变异系数 = 96％）。
由于暴露水平存在变异性，必须对重度肾功能受损患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片，但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。
4. 肝功能不全患者的剂量调整：
在轻度（Child-Pugh A 级，N = 6）、中度（Child-Pugh B 级，N = 6）或重度（Child-Pugh C 级，N = 6）肝功能不全患者中，单次口服泊沙康唑口服混悬液 400 mg 后，平均 AUC 与肝功能正常的受试者（N = 18）相比分别升高 43％、27％和 21％。
与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度或重度肝功能不全患者中，平均 Cmax分别升高 1％、升高 40％和降低 34％。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能不全患者中，平均表观口服清除率（CL/F）分别下降 18％、36％和 28％。
在肝功能正常的受试者以及轻度、中度或重度肝功能不全患者中，消除半衰期（t1/2）分别为 27 小时、39 小时、27 小时和 43 小时。
在轻度至重度肝功能不全（Child-Pugh A、B 或 C 级）患者中，不建议对本品进行剂量调整。以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片，但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。
5. 性别
在男性和女性中，泊沙康唑的药代动力学相似。不需要根据性别对本品进行剂量调整。
6. 人种
泊沙康唑的药代动力学性质不受人种的显著影响。不需要根据人种对本品进行剂量调整。
7. 体重
泊沙康唑药代动力学模型提示体重大于 120 kg 的患者可能具有较低的泊沙康唑暴露剂量，因此在体重超过 120 kg 的患者建议密切监测突破性真菌感染。
1. 严重不良反应和其他重要不良反应 下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论：
1.过敏反应。 2.心律失常和 QT 间期延长。 3.肝毒性。 2. 临床试验经验
因为临床试验在各种不同条件下开展，不能将本品临床试验中的不良反应率与其他药物临床试验的发生率进行直接比较，并且不能代表临床实践中的实际发生率。在临床试验中，报告的泊沙康唑肠溶片不良反应类型一般与泊沙康唑口服混悬液临床试验中报告的类型相似。
泊沙康唑肠溶片临床试验经验
泊沙康唑肠溶片的安全性已经在 230 例参加临床研究的患者中予以评价。患者在进行预防性抗真菌给药（肠溶片研究 1）时，同时入组参加泊沙康唑肠溶片非比较性药代动力学和安全性试验。
患者免疫系统受损的基础病变包括血液系统恶性肿瘤、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植（HSCT）后发生移植物抗宿主病（GVHD）。全部患者人群 62% 为男性，平均年龄为 51 岁（范围 19-78 岁），17% ≥ 65 岁，93% 为白种人，16% 为西班牙裔。
给予泊沙康唑治疗的中位数疗程为 28 天，20 个患者每日接受 200 mg 剂量、210 个患者每日接受 300 mg 剂量（每组第 1 天均给药两次）。表 2 表示在泊沙康唑肠溶片研究中每日剂量 300 mg 治疗的患者观察到的发生率 ≥ 10% 的治疗相关不良反应。
使用泊沙康唑肠溶片 300 mg 每日一次治疗最常报告（＞25%）的不良反应为腹泻、发热和恶心。
导致中止泊沙康唑肠溶片 300 mg 每日一次治疗的最常见不良反应为恶心（2%）。
泊沙康唑口服混悬液临床试验安全性经验
在 1844 名患者中对泊沙康唑口服混悬液治疗的安全性进行了评估。其中包括参加活性对照预防研究的 605 名患者、参加活性对照口咽念珠菌病研究的 557 名患者、参加难治性口咽念珠菌病研究的 239 名患者，以及参加其他适应症研究的 443 名患者。
这些患者代表了不同的人群，包括免疫功能受损患者，如恶性血液病、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植后移植物抗宿主反应和 HIV 感染患者，以及非中性粒细胞减少患者。该患者人群中 71% 为男性，平均年龄为 42 岁（范围为 8～84 岁，6% 的患者 ≥ 65 岁，1% 的患者<18 岁），64% 为白人，16% 为西班牙裔，36% 非白人人种（包括 14% 的黑人）。
171 名患者接受了 ≥ 6 个月的泊沙康唑治疗，其中 58 名患者接受了 ≥ 12 个月的泊沙康唑治疗。表 3 显示了泊沙康唑预防研究中发生率大于 10％的治疗中出现的不良反应。表 4 显示了口咽念珠菌病（OPC）/难治性口咽念珠菌病（rOPC）研究中发生率至少为 10％的治疗中出现的不良反应。
曲霉菌和念珠菌的预防：
在 2 项随机、比较性预防研究中（口服混悬液研究 1 和 2），在重度免疫功能受损患者中，将泊沙康唑口服混悬液 200 mg（每日 3 次）方案与氟康唑 400 mg（每日 1 次）或伊曲康唑 200 mg（每日 2 次）方案的安全性进行了比较。
预防临床研究中最频繁报告的不良反应（>30%）包括发热、腹泻和恶心。
预防临床研究中最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应与胃肠病症相关，具体包括恶心（2%）、呕吐（2%）和肝酶升高（2%）。
发生口咽念珠菌病的 HIV 感染受试者：
在 2 项关于口咽念珠菌病的随机、对照研究中，对 557 名 HIV 感染患者接受泊沙康唑口服混悬液 ≤ 400 mg，每日 1 次的安全性与 262 名 HIV 感染患者接受氟康唑 100 mg，每日 1 次的安全性进行了比较。
另有 239 名出现难治性口咽念珠菌病的 HIV 感染患者在 2 项关于难治性口咽念珠菌病（rOPC）的非比较性临床试验中接受了泊沙康唑治疗。在这些受试者中，149 名接受每日 800 mg 剂量治疗，其余受试者接受剂量 ≤ 400 mg，每日 1 次治疗。
在 OPC/rOPC 研究中，最常见的不良反应包括发热、腹泻、恶心、头痛、呕吐和咳嗽。
在对照 OPC 汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括呼吸功能不全（1%）和肺炎（1%）。在难治性 OPC 汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括 AIDS（7%）和呼吸功能不全（3%）。
在难治性口咽念珠菌病患者汇总中，不良反应更为常见。在这些合并晚期 HIV 感染的高度免疫缺陷患者中，严重不良反应（SARs）发生率为 55％（132/239）。最常见的严重不良反应为发热（13％）和中性粒细胞减少症（10％）。
较不常见的不良反应：在泊沙康唑的预防、OPC/rOPC 或其他临床试验期间报告的有临床意义的患者发生率 ＜ 5% 的不良反应包括：
血液和淋巴系统：溶血性尿毒性综合征、血栓形成性血小板减少性紫癜、中性白细胞减少加重。
内分泌系统：肾上腺功能不全。
神经系统：感觉异常。
免疫系统：过敏反应。（参见【禁忌】）
心脏：尖端扭转型室性心动过速。（参见【注意事项】）
血管：肺栓塞。
胃肠系统：胰腺炎
肝胆系统：胆红素血症、肝酶水平升高、肝功能异常、肝炎、肝肿大、黄疸、AST 水平升高、ALT 水平升高。
代谢和营养：低钾血症。
血小板、出血和凝血：血小板减少症。
肾脏和泌尿系统：急性肾衰竭。 临床实验室检查值：
在健康志愿者和患者中，肝功能检查参数值升高与泊沙康唑血浆浓度升高无关。
在预防研究中，肝功能检查结果从基线期的通用毒性标准（CTC）0、1 或 2 度变为研究期间的 3 或 4 度的患者人数可参见表 5。
在研究期的任何时间出现临床显著的肝功能检查（LFT）异常的口咽念珠菌病患者人数可参见表 6（部分患者在开始研究药物治疗前已出现肝功能检查异常）。
3. 上市后经验
本品上市后没有发现在临床试验期间未被披露的具有临床意义的不良反应。
【禁忌】
1. 过敏反应 对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。
2. 与西罗莫司联用 禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高 9 倍，从而会导致西罗莫司中毒。
3. 与 CYP3A4 底物联合用药可导致 QT 间期延长
禁止本品与 CYP3A4 底物联合使用，因为联合使用会导致 QT 间期延长。本品与 CYP3A4 底物匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致 QTc 间期延长和尖端扭转型室性心动过速。
4. 主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂 禁止本品与主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂联合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加，从而会导致横纹肌溶解。
5. 与麦角生物碱联用 泊沙康唑会导致麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。
1. 与神经钙蛋白抑制剂的药物相互作用
本品与环孢菌素或他克莫司联合用药可导致这些神经钙蛋白抑制剂的全血浓度谷值升高。临床疗效研究中，对环孢菌素或他克莫司浓度升高患者已有肾毒性和脑白质病（包括死亡病例）报告。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素或他克莫司的全血浓度谷值，并且依据此调整环孢菌素或他克莫司的剂量。
2. 心律失常和 QT 间期延长
某些唑类药物，包括泊沙康唑在内会导致心电图 QT 间期延长。另外，使用泊沙康唑的患者已有尖端扭转型室性心动过速病例报告。
健康志愿者中的多重时间匹配心电图分析结果显示 QTc 间期平均值没有任何升高。在基线和稳态时，记录了接受泊沙康唑口服混悬液 400 mg，每日 2 次，伴随高脂肪膳食的 173 名健康男性和女性志愿者（年龄为 18-85 岁）在 12 小时内采集的多重时间匹配心电图。
在该汇总分析中，按推荐临床剂量给药后，QTc 间期（Fridericia）平均值相对于基线的变化为-5 msec。在给予安慰剂的少数受试者（n = 16）中也发现 QTc（F）间期减低（-3 msec）。安慰剂调整后的最大 QTc（F）间期平均值相对于基线的变化<0 msec（-8 msec）。接受泊沙康唑的健康受试者没有出现 QTc（F）间期 ≥ 500 msec 或 QTc（F）间期与基线相比升高 ≥ 60 msec。
可能发生药物性心律失常状况的患者应该慎用泊沙康唑。本品不得与已知可延长 QTc 间期和属于 CYP3A4 底物的药品联合使用。开始泊沙康唑治疗前应该尽可能纠正血钾、镁和钙。
在出现过心律失常状况的患者中，必须慎用本品，例如：
先天性或获得性 QTc 间期延长
心肌病，尤其是心力衰竭
窦性心动过缓
已出现症状性心律失常
联合使用已知可导致 QTc 间期延长的药品（除了在禁忌中提到的药物）。 在泊沙康唑治疗前和治疗过程中，必要时应对电解质紊乱，特别是钾离子、镁离子或钙离子水平进行监测和纠正。
泊沙康唑是 CYP3A4 抑制剂，在其它通过 CYP3A4 代谢的药品治疗期间，只能在特殊情况下使用（参见药物相互作用）。
3. 肝毒性
在临床试验中，出现了肝脏不良反应（例如轻度至中度丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶、总胆红素水平升高和/或临床肝炎）。
肝功能检查参数升高通常在停止治疗时可逆转，在某些情况下，在未暂停药物治疗时，这些试验结果可恢复正常。患有严重基础疾病（例如血液系统恶性肿瘤）的患者在泊沙康唑治疗期间出现更重度的肝脏不良反应，包括胆汁淤积或肝功能衰竭，甚至死亡。
这些重度肝脏不良反应主要见于一项临床试验中接受泊沙康唑口服溶液每日 800 mg（400 mg，每日 2 次或 200 mg，每日 4 次）治疗的受试者。
在开始泊沙康唑治疗和治疗期间，必须对肝功能检查进行评估。对于泊沙康唑治疗出现肝功能检查异常的患者，必须对发生更重度的肝损伤进行监测。患者管理必须包括实验室肝功能评估（尤其是肝功能检查和胆红素）。如果临床体征和症状符合肝病进展，并且可能与泊沙康唑相关，必须停止泊沙康唑治疗。
4. 肾功能不全
由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液暴露量的变异性，必须密切监测严重肾功能不全患者的突破性真菌感染。
5. 与咪达唑仑联用
本品与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高 5 倍。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。必须密切监测治疗患者是否发生咪达唑仑血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。
6. 长春新碱毒性
神经毒性和其他严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的联合使用相关，包括癫痫发作、周围神经病变、抗利尿激素分泌不当综合征和麻痹性肠梗阻。使用长春生物碱，包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时，可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。
7. 其他
过敏反应
尚无泊沙康唑与其它唑类抗真菌药物有交叉过敏的相关信息。在对其它唑类药物过敏的患者使用泊沙康唑时，应注意观察过敏情况。
胃肠功能紊乱
有关重度胃肠功能紊乱（如重度腹泻）患者中的药代动力学数据有限。在重度腹泻或呕吐患者中，必须对突破性真菌感染进行密切监测。
利福霉素抗菌药物（利福平、利福布汀）、特定的抗惊厥剂（苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮）和依法韦仑
在联合治疗期间，泊沙康唑的浓度可显著下降；因此，除非对患者的益处超过风险，否则必须避免联合使用泊沙康唑。
对驾驶和操作机器能力的影响
由于已经报告过的泊沙康唑的某些不良反应（如头晕、嗜睡等）潜在可能影响驾驶/操作机器的能力，如需驾驶或操作机器应慎用本品。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚未在妊娠女性中开展充分且对照良好的研究。除非潜在获益超过对胎儿的潜在风险，否则孕妇不得使用本品。
在大鼠中，剂量 ≥ 27 mg/kg（根据健康志愿者中的稳态血浆浓度，暴露水平为 400 mg，口服混悬液每日 2 次给药方案的 ≥ 1.4 倍）的泊沙康唑可导致骨骼畸形（颅骨畸形和肋骨缺失。
在大鼠中，未观察到骨骼畸形的剂量（无效应剂量）为 9 mg/kg，其暴露水平为 400 mg，口服混悬液每日 2 次给药方案的 0.7 倍。在家兔中，最大剂量 80 mg/kg 下未观察到任何畸形。
在家兔中，无效应剂量为 20 mg/kg，而大剂量 40 mg/kg 和 80 mg/kg 可导致吸收胎增加，这些剂量产生的暴露水平分别为 400 mg 口服混悬液每日 2 次给药方案的 2.9 或 5.2 倍。在家兔中，80 mg/kg 剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。
哺乳期妇女
泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中。尚未知本品是否会排泄至人乳汁中。因为本品在哺乳期婴儿中存在发生严重不良反应的潜在可能，应该考虑药物对于母亲的重要性做出是停止哺乳还是停止药物治疗的决定。
生育力
最大剂量 180 mg/kg（根据健康志愿受试者中的稳态血浆浓度，暴露水平为 300 mg，每日 2 次给药方案的 3.4 倍）或 45 mg/kg（暴露水平为 300 mg，每日 2 次给药方案的 2.6 倍）的泊沙康唑分别对于雄性大鼠或雌性大鼠的生育力不存在任何影响。尚没有评估泊沙康唑对人类生育力的影响的临床经验。
在 13～17 岁年龄组中证实了泊沙康唑口服混悬液以及泊沙康唑肠溶片的安全性和有效性。充分并且良好对照的成人研究为泊沙康唑在这些人群中的使用提供了佐证。尚未确定泊沙康唑在 13 岁以下（从出生至 12 岁）儿童患者中的安全性和有效性。
共有 12 名 13 至 17 岁的患者接受泊沙康唑口服混悬液每日 600 mg（200 mg，每日三次）剂量，以预防侵袭性真菌感染。这些小于 18 岁的患者中的安全性与成人相似。根据 10 名儿童患者中的药代动力学数据，这些患者和成人（ ≥ 18 岁）中的稳态泊沙康唑浓度（Cavg）平均值相似。
在涉及另一项适应症的研究中，共有 136 名 11 个月至小于 18 岁的患者接受泊沙康唑口服混悬液的治疗，每日总剂量不超过 18 mg/kg，每日分三次使用，约 50% 患者（而非预先设定的 90% 患者）达到了目标稳态泊沙康唑浓度（Cavg）暴露在 500 ng/mL 和小于 2500 ng/mL 之间。
【老年用药】
230 个用泊沙康唑肠溶片治疗的患者中，有 38 名患者（17%）大于 65 岁。年轻受试者和老年受试者的泊沙康唑肠溶片药代动力学类似。老年患者和较年轻患者之间安全性方面没有观察到总体差异，因此不建议调整老年患者的给药量。
在预防性临床试验中随机接受泊沙康唑口服混悬液治疗的 605 名患者中，63 名（10％）患者的年龄 ≥ 65 岁。此外，在另一项适应症中接受 ≥ 每日 800 mg 泊沙康唑治疗的 48 名患者的年龄 ≥ 65 岁。在老年患者和年轻患者之间，泊沙康唑的安全性不存在总体差异。
在年轻和老年（ ≥ 65 岁）受试者中，泊沙康唑口服混悬液的药代动力学相似。在老年患者中，不需要根据年龄对本品进行剂量调整。
在临床试验期间，在老年和年轻受试者中的药代动力学和安全性没有总体差异，但不能排除某些老年人的敏感性更大。
泊沙康唑主要通过 UDP 葡糖苷酸化进行代谢，并且是 p 糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。除非对于患者的益处超过风险，泊沙康唑一般应该避免与可能降低泊沙康唑血浆浓度的药物同时给药。如果必须给与此类药物，应该严密监控患者发生突破性真菌感染。
泊沙康唑也是 CYP3A4 的强效抑制剂。因此泊沙康唑可以增加主要通过 CYP3A4 代谢的药物的血浆浓度。
1. 通过 CYP3A4 代谢的免疫抑制剂
西罗莫司：健康受试者中，口服泊沙康唑重复剂量给药（每日 2 次口服混悬液 400 mg，持续 16 天），西罗莫司（2 mg 单剂量）的 Cmax和 AUC 分别平均增加 6.7 倍和 8.9 倍。当服用西罗莫司的患者开始泊沙康唑治疗时，应该减少西罗莫司的剂量（例如：减少至当前剂量的 1/10），并频繁监测西罗莫司全血谷浓度。开始给药之前、同时服用期间和泊沙康唑治疗终止时应进行西罗莫司浓度监测，并相应地调整西罗莫司剂量。
他克莫司：泊沙康唑可导致他克莫司（0.05 mg/kg 单剂量）的 Cmax和 AUC 值分别显著增加 121% 和 358%。在开始泊沙康唑治疗时，将他克莫司的剂量减至初始剂量的约三分之一。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测他克莫司的全血浓度谷值，并且依据此调整他克莫司的剂量。
环孢菌素：在开始泊沙康唑治疗后，泊沙康唑口服混悬液 200 mg 每日 1 次可导致心脏移植患者的环孢菌素全血浓度升高。建议在开始泊沙康唑治疗时，将环孢菌素的剂量减至初始剂量的约四分之三。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素的全血浓度谷值，并且依据此调整环孢菌素的剂量。
2. CYP3A4 底物
泊沙康唑与 CYP3A4 底物，如匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致 QTc 间期延长和尖端扭转型室性心动过速。因此，禁止泊沙康唑与这些药物联用。
3. 通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物）
口服泊沙康唑重复剂量给药（每日 1 次口服混悬液 50、100、200 mg，连续 13 天）辛伐他汀（40 mg 单剂量）的 Cmax和 AUC 平均分别增加 7.4 至 11.4 倍和 5.7 至 10.6 倍。增加血浆中 HMG-CoA 还原酶抑制剂浓度可能伴随横纹肌溶解症。禁止泊沙康唑与主要通过 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂同时服用。
4. 麦角生物碱
大多数麦角生物碱都是 CYP3A4 底物。泊沙康唑会导致麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。因此，禁止泊沙康唑与麦角生物碱联用。
5. 通过 CYP3A4 代谢的苯二氮卓类药物
泊沙康唑与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高 5 倍。口服泊沙康唑重复剂量给药（每日 2 次口服混悬液 200 mg，持续 7 天）分别增加静脉给药时咪达唑仑（0.4 mg 单剂量）Cmax和 AUC 的平均 1.3 倍和 4.6 倍。
每日 2 次服用泊沙康唑口服混悬液 400 mg，持续 7 天，分别增加静脉给药时咪达唑仑 Cmax和 AUC 的 1.6 倍和 6.2 倍。泊沙康唑 2 次剂量分别增加口服咪达唑仑（2 mg 口服单剂量）Cmax和 AUC 的 2.2 倍和 4.5 倍。另外，同时服用期间口服泊沙康唑（200 mg 或 400 mg 口服混悬液）可导致咪达唑仑的平均终末半衰期从约 3-4 小时延长至 8-10 小时。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。
泊沙康唑与其他通过 CYP3A4 代谢的苯二氮卓类药物（例如，阿普唑仑、三唑仑）联合用药会导致这些苯二氮卓类药物血浆浓度升高。
必须密切监测治疗患者是否发生由于通过 CYP3A4 代谢的苯二氮卓类药物血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。与泊沙康唑同时服用期间建议考虑调整通过 CYP3A4 代谢的苯二氮卓类药物的剂量。
6. 抗 HIV 药物
因为 HIV 蛋白酶抑制剂为 CYP3A4 底物，预计泊沙康唑将提高这些抗逆转录病毒试剂的血浆水平。健康受试者中，口服泊沙康唑重复剂量给药（每日 2 次口服混悬液 400 mg，连续 7 天）分别平均增加阿扎那韦（每日 1 次 300 mg，连续 7 天）的 Cmax和 AUC2.6 倍和 3.7 倍。
健康受试者中，当服用利托那韦（每日 1 次 300 mg 阿扎那韦加 100 mg 利托那韦，连续 7 天）作为辅助疗程时，口服泊沙康唑重复给药（每日 2 次口服混悬液 400 mg，连续 7 天）分别较小程度平均增加阿扎那韦 Cmax和 AUC1.5 倍和 2.5 倍。与泊沙康唑同时服用期间，建议频繁监测与抗逆转录病毒试剂（CYP3A4 酶作用物）相关的不良事件和毒性。
依法韦仑：依法韦仑可诱导 UDP-葡糖苷酶，并且显著降低泊沙康唑血浆浓度。400 mg 每日 1 次可分别降低泊沙康唑 Cmax和 AUC 的 45% 和 50%。除非获益超过风险，否则推荐避免依法韦仑与泊沙康唑联用。
利托那韦和阿扎那韦：利托那韦和阿扎那韦通过 CYP3A4 代谢，而泊沙康唑会导致这些药物的血浆浓度升高。在与泊沙康唑联合使用期间，应该频繁监测不良反应和毒性，并且对利托那韦和阿扎那韦进行剂量调整。
福沙那韦：合并使用福沙那韦和泊沙康唑可能导致泊沙康唑血浆浓度降低。如要求同时服用，建议密切监测突破性真菌感染。福沙那韦（700 mg 每日 2 次，连续 10 天）重复给药分别降低了泊沙康唑（第 1 天口服混悬液每日 1 次 200 mg，第二天口服混悬液每日 2 次 200 mg，然后连续 8 天口服混悬液每日 2 次 400 mg）Cmax和 AUC 的 21% 和 23%。
7. 利福布汀
利福布汀可诱导 UDP-葡糖苷酶，利福布汀 300 mg 每日 1 次可分别降低泊沙康唑 Cmax和 AUC 的 43% 和 49%。利福布汀也通过 CYP3A4 代谢。因此，利福布汀与泊沙康唑联合用药会导致利福布汀 Cmax和 AUC 分别升高 31% 和 72%。
除非对患者的获益超过风险，否则应避免泊沙康唑与利福布汀联用。然而，如果需要联合用药，由于利福布汀血浆浓度会升高，推荐对突破性真菌感染进行密切监测，并且频繁监测全血计数和不良反应（例如，葡萄膜炎、白细胞减少症）。
8. 苯妥英
苯妥英可诱导 UDP-葡糖苷酶，苯妥英 200 mg 每日 1 次分别降低泊沙康唑 Cmax和 AUC 的 41% 和 50%。苯妥英也通过 CYP3A4 代谢。因此，苯妥英与泊沙康唑联合用药会导致苯妥英血浆浓度升高。
除非对患者的获益超过风险，否则应避免泊沙康唑与苯妥英联用。然而，如果需要联合用药，推荐在与泊沙康唑联用时对突破性真菌感染进行密切监测，频繁监测苯妥英浓度，并且考虑降低苯妥英的剂量。
9. 胃酸抑制剂/中和剂
泊沙康唑肠溶片与抗酸剂、H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂同时使用时，临床上未观察到对泊沙康唑药代动力学具有相关影响。泊沙康唑肠溶片与抗酸剂、H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂同时使用时，不需要调整泊沙康唑肠溶片的给药剂量。
10. 长春生物碱
大多数长春生物碱（例如长春新碱和长春碱）都是 CYP3A4 底物。严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的联合使用相关（参见“注意事项”）。
泊沙康唑可导致长春生物碱的血浆浓度升高，从而导致神经毒性和其他严重不良反应。因此，使用长春生物碱，包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时，可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。
11. 通过 CYP3A4 代谢的钙离子通道阻滞剂
泊沙康唑可能导致通过 CYP3A4 代谢的钙离子通道阻滞剂的血浆浓度升高（例如，维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平）。在联合治疗期间，建议频繁监测钙离子通道阻滞剂相关的不良反应和毒性。可能需要降低钙离子通道阻滞剂的剂量。
12. 地高辛
在接受地高辛与泊沙康唑联合治疗的患者中，报告地高辛血浆浓度升高。因此，在联合治疗期间，建议对地高辛的血浆浓度进行监测。
13. 胃肠动力药
甲氧氯普胺与泊沙康唑肠溶片同时给药不影响泊沙康唑的药代动力学。在与甲氧氯普胺同时给药时，不需要调整泊沙康唑肠溶片给药量。
14. 格列吡嗪
10 mg 单剂量格列吡嗪对泊沙康唑的 Cmax和 AUC 没有临床显著影响。尽管泊沙康唑与格列吡嗪联合用药时，不需要对格列吡嗪进行剂量调整，不过推荐对葡萄糖浓度进行监测。
15. 齐多夫定（AZT）、拉米夫定（3TC）和茚地那韦
临床研究显示当与泊沙康唑同时服用时，未观察到齐多夫定、拉米夫定和茚地那韦的临床显著影响。因此，与这些药物同时服用不要求剂量调整。
【药物过量】
尚无泊沙康唑肠溶片药物过量的经验。
在临床试验期间，部分患者接受最大剂量每日 1600 mg 的泊沙康唑口服混悬液治疗，这些患者出现的不良事件与较小剂量下观察到的结果没有差异。此外，1 名患者出现了意外过量用药，该患者服用 1200 mg，每日 2 次，为期 3 天。研究者未发现药物相关的不良事件。
泊沙康唑无法通过血液透析清除。
作用机制：
泊沙康唑为三唑类抗真菌药，是羊毛甾醇 14-脱甲基酶的强效抑制剂，后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。泊沙康唑通过抑制真菌细胞膜上的羊毛甾醇 14-脱甲基酶而产生抗真菌作用。
微生物学：
体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性：曲霉属（烟曲霉，黄曲霉，土曲霉，构巢曲霉，黑曲霉，焦曲霉、赭曲霉）、念珠菌属（白念珠菌，光滑念珠菌，克柔念珠菌，近平滑念珠菌）、新生隐球菌、粗球孢子菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。
体外试验显示，泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、无名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱褶念珠菌、热带念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢子菌、申克孢子丝菌、皮炎外瓶霉、犁头霉、鳞质霉属、平脐蠕孢属、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉属、青霉属和毛癣菌属。
然而，目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性，尚未有临床试验研究。
泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性：
念珠菌属（包括对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株、本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身对两性霉素 B 治疗不敏感的葡萄牙念珠菌）
曲霉属（包括对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素 B 耐药的分离株）
以往认定对唑类药物不敏感的微生物，如接合菌（如：犁头霉属、毛霉属、根霉属和根毛霉属）
在体外，泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性：
曲霉属
双相型真菌（皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、马尔内菲青霉、粗球孢子菌）
部分念珠菌属
在动物感染模型中，泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。
治疗前，应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究（包括组织病理学），以便分离和鉴定出致病微生物。在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前，可以先施治疗。但是，一旦获得这些结果，应随之对抗真菌治疗方案进行调整。
药物耐药：
在实验室，未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株；对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为 1 × 10-8至 1 × 10-9。临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。
在那些罕见的敏感性降低的病例中，未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功；同时，体外泊沙康唑对其它唑类药物和/或两性霉素 B 耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。
抗真菌药物联合治疗:
在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素 B 或卡泊芬净联合给药进行检测，未见药物拮抗现象，在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。
【药代动力学】
泊沙康唑是一种唑类抗真菌药物。
剂量-效应关系：在急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合症（MDS）接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者或伴有移植物抗宿主病变（GVHD）造血干细胞移植（HSCT）受体患者参加的临床研究中，泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大。
对患者数据的药代动力学-药效学分析表明，平均泊沙康唑浓度（Cavg）和预防有效性之间存在明显的相关性（表 11）。较低的 Cav 可能与治疗失败的风险增加有关，即停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗（SAF）或发生突破性侵袭性真菌感染。
一般药代动力学特征
泊沙康唑肠溶片单次和多次给药剂量达 300 mg 后，药代动力学显示出与给药剂量成正比。健康志愿者、急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者或伴有移植物抗宿主病的造血干细胞移植受体第 1 天 300 mg 每日两次（BID）、此后 300 mg 每日一次（QD）给予泊沙康唑肠溶片后稳态时泊沙康唑平均药代动力学参数见表 12。
吸收：
健康志愿者口服给予泊沙康唑肠溶片时吸收中位数 Tmax为 4～5 小时。300 mg 剂量（每日 1 次，第 1 天负荷剂量每日两次）时到第 6 天达到稳态血浆浓度。
在禁食情况下，口服肠溶片的绝对生物利用度大约为 54%。与禁食情况相比，当伴随高脂饮食服用泊沙康唑肠溶片后，泊沙康唑的 Cmax和 AUC 分别升高 16% 和 51%（见表 13）。为增强泊沙康唑的吸收并优化血浆浓度，泊沙康唑肠溶片应与食物一起服用。
泊沙康唑肠溶片与影响胃液 pH 或胃动力药物同时给药时，未显示对泊沙康唑药代动力学暴露剂量具有明显的影响（见表 14）。
分布∶
静脉给予健康志愿者泊沙康唑后，泊沙康唑的平均分布容积为 261 L，不同试验和剂量间的范围在 226-295L 之间。
代谢：
泊沙康唑在血浆中主要以母体药物的形式存在。在循环代谢产物中，大部分为通过 UDP 葡萄苷酸化作用（2 相酶）形成的葡萄糖醛酸苷结合物。泊沙康唑不会产生任何主要的循环氧化（CYP450 介导下）代谢产物。尿液和粪便中排泄的代谢产物大约占放射性标记物剂量的 17％。
泊沙康唑主要通过 UDP 葡糖苷酸化（2 相酶）进行代谢，并且是 p 糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。
因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。临床研究中可对泊沙康唑浓度产生影响的口服混悬液或早期片剂处方临床研究汇总可参见表 15。
对于人类肝脏微粒体的体外研究和临床研究表明，泊沙康唑主要为 CYP3A4 抑制剂。在健康志愿受试者中进行的临床研究也表明，泊沙康唑是强效 CYP3A4 抑制剂，证据为咪达唑仑的 AUC 升高 5 倍以上。
因此，泊沙康唑可导致主要通过 CYP3A4 代谢的药物的血浆浓度升高。在临床研究中，血浆浓度受泊沙康唑影响的药物总结可参见表 16。
其它临床研究证明，与泊沙康唑 200 mg，每日 1 次方案联用时，齐多夫定、拉米夫定、茚地那韦或咖啡因未受到临床显著的影响；因此，与泊沙康唑 200 mg，每日 1 次方案联用时，不需要对这些药物进行剂量调整。
排泄：
泊沙康唑主要经粪便清除（120 小时 71% 的放射性标记量），清除的主要部分为原形药物（放射性标记量的 66%）。肾脏清除为次要清除途径，放射性同位素标记量的 13% 从尿中排泄（其中 ＜ 0.2% 的放射性标记量为原形药物）。
泊沙康唑肠溶片清除平均半衰期（t1/2）范围介于 26～31 小时之间。
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