注射新冠疫苗后发生自身免疫性肝炎：因果关系还是巧合？

何为2019新型冠状病毒？

从2019年12月开始,在我国湖北武汉出现新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)，疫情迅速传播,在全国及境外多个国家蔓延，形式十分严峻，随着该病毒基因组序列公布,被确认为一种新型冠状病毒，为此，世界卫生组织(WHO)将该病毒暂时命名为“2019新型冠状病毒(2019 novelcorona viurs,2019-nCoV)”,后被国际病毒分类学委员会(ICTV)命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2).

SARS-CoV-2，是冠状病毒新进化的一个分支，是继SARS冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）之后，近20年来威胁全球公众健康的第三种病毒。

病例汇报

患者，女性，35岁，白人。

产后3个月。

怀孕期间，被诊断为妊娠高血压，开始拉贝洛尔（labetalol）100mg P.O bid。

剖宫产，无并发症发生，出院时使用拉贝洛尔控制血压。

2020年12月中旬，恢复医疗服务提供者工作，

2021年1月4日，接受第一剂辉瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech）COVID-19疫苗，

1周后，开始出现全身瘙痒,然后出现胆汁尿,最后出现黄疸，

于疫苗接种后第13天就诊。

体格检查：

巩膜黄疸,全身黄疸和明显的肝大。

实验室检查：

肝功能：胆红素4.8 mg/dl，AST 754 U/L，ALT 2001 U/L，ALP 170 U/L。

铵（ammonium）：61 mg/dl。

甲乙丙型肝炎、EB病毒、巨细胞病毒(CMV)、1型和2型单纯疱疹病毒(HSV)和HIV：均为阴性。

戊型肝炎病毒：未测试。

抗核抗体(ANA)：阳性，1:1280;均质型。

双链DNA抗体：阳性，1:80。

其他抗体(如抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、肝肾微粒体抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体)：均为阴性。

IgG总浓度：1081 mg/dl(正常范围:694- 1618mg/dl)。

铜蓝蛋白、转铁蛋白饱和度、α抗胰蛋白酶1、TSH、血清蛋白电泳：均正常。

腹部超声：肝大,无肝硬化、肝内或肝外胆道扩张。

内镜超声：无胆道结石或胆道扩张。

经十二指肠获得肝活检。

图A-D，完整描述了肝活检切片和组织学。

图示组织学(H&E染色)结果。

(A)低倍放大(40倍)，泛小叶性肝炎(黑色箭头:门脉炎症，黄色箭头:小叶炎症)。

(B)中倍镜图像(200倍)，门管区有强烈的淋巴浆细胞浸润，界面破坏，形成玫瑰结;

(C)小叶活动伴散在肝细胞坏死(黑圈:嗜酸性小体)。

(D)高倍放大(600倍)，炎症主要由带有浆细胞的淋巴细胞(黑色箭头)和嗜酸性粒细胞(黄色箭头)组成。

肝活检符合药物/毒素相关肝损伤、自身免疫性肝炎或感染相关病因。

PAS-D染色、CMV和HSV1/2免疫组化染色、EBV原位杂交(EBV by in situ hybridization，EBER-ISH)和真菌染色（Grocott methenamine special stain）：均为阴性。

除COVID-19疫苗和拉贝洛尔外，患者未使用其他药物、草药补充剂或毒素。

自身免疫性肝炎评分（The Revised Original Score）为18分(结果>15，提示明确的自身免疫性肝炎)。

自身免疫性肝炎（AIH）的定义及其治疗结局

AIH诊断流程图

如何治疗？

AIH一线治疗

图E总结了泼尼松（每日20mg）治疗前后血浆ALT、AST和总胆红素的变化。

图示生化检查结果。

(E)血浆ALT、AST、总胆红素随时间的变化趋势。

病例再回顾

SARS-CoV-2感染与自身免疫过程的发展有关。

分子拟态（Molecular mimicry）被认为是一种可能的潜在机制。

在体外研究中，Vojdani等人的结果表明，抗SARS-CoV-2刺突蛋白S1抗体（antibodies against the spike protein S1 of SARS-CoV-2）对下列人体组织蛋白具有较高的亲和力：谷氨酰胺转移酶3、谷氨酰胺转移酶2、抗提取核抗原、核抗原（nuclear antigen）、髓鞘碱性蛋白（myelin basicprotein）。

As this is the same viral protein that the vaccine mRNA codes for, it is plausible that these vaccines may unmask autoimmune diseases in predisposed patients.

由于这是疫苗mRNA编码的相同病毒蛋白，这些疫苗可能揭示易感患者的自身兔疫性疾病。

最近，疫苗不良事件报告系统( Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS)报告了几例COVID-19疫苗接种后发生免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia ，ITP)，增加了疫苗诱发自身免疫的可能性。

据我们所知，这是首次报道的COVID-19疫苗接种后发生的AIH，引发对疫苗诱发自身免疫可能性的担忧。

As causality cannot be proven, it is possible that this association is just coincidental.

由于无法证明因果关系，这种联系有可能只是巧合。

然而，严重的SARS-CoV-2感染病例的特征是自身炎症失调，导致组织损伤。

As the viral spike protein appears to be responsible for this, it is plausible that spike-directed antibodies induced by vaccination may also trigger autoimmune conditions in predisposed individuals.

由于病毒棘突蛋白似乎是造成这种情况的原因，因此疫苗诱导的棘突定向抗体可能也会在易感个体中引发自身免疫疾病。

支持这一观点的，在COVID-19疫苗接种后数天报告了几例 ITP病例。

病例中，患者有几个不典型的特点值得进一步讨论。

首先，IgG水平并没有像报道的那样，在AIH中升高。

然而,Hartl等人最近报道~10%的AIH患者在发病时IgG水平正常。

第二，组织学显示嗜酸性粒细胞的存在，这在药物或毒素引起的肝损伤中更常见。

然而，它们可以在AIH的病例中发现。

也有可能存在一种与疫苗相关的药物性肝损伤（a vaccine-related drug-induced liver injury），具有AIH的特征，如之前描述的呋喃妥因（nitrofurantoin）或米诺环素（minocycline）。

In line with this，患者已经开始减量使用强的松,因为有充分证据证明药物诱导的AIH，患者在停用类固醇后通常不会出现复发。

最后，疫苗接种后6天出现症状,这是一段很短的时间。

然而，在以前的报告中观察到疫苗接种后只有几天的潜伏期。

临床警示

总之，自身免疫性肝炎发生在一位健康的35岁女性产后3个月。

COVID-19疫苗接种与自身免疫性肝炎发生之间是否存在因果关系仍有待确定。

我们希望这份手稿不会阻止医务人员获取和开具COVID-19疫苗处方，随着我们继续为更多的人接种疫苗，这将提高人们对潜在副作用的认识。

只有对大量接种疫苗的患者进行长期随访，才能回答回答这样一个问题：疫苗是否会增加自身免疫疾病的风险。

在此之前，鼓励医务人员保持警惕。

参考文献：

1.阳海平,王墨,李秋.严重急性呼吸综合征冠状病毒2致病机制研究进展[J].儿科药学杂志,2020,26(04):40-42.

2.Bril Fernando, Al Diffalha Sameer, Dean Mark, et al. Autoimmune hepatitis developing after coronavirus disease 2019 (COVID-19) Vaccine: Causality or casualty?[J]. Journal of Hepatology, 2021.

3.崔娜娜 王绮夏译，马雄审校.《2019年美国肝病学会实践指引和指南：成人和儿童自身免疫性肝炎的诊断与治疗》摘译.临床肝胆病杂志. 2020年4月第36卷第4期