WHO“预防乙型肝炎病毒母婴传播：妊娠期抗病毒防治指南（2020年）”要点解读

胡海燕，漆洪波，李俊男（重庆医科大学附属第一医院产科）

《实用妇产科杂志》2021年10月第37卷第10期744-747

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）母婴传播，是指母体HBV进入子代，并在其体内复制繁殖，造成慢性HBV感染^［1］。2016年5月，世界卫生大会宣言到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁，即实现新感染病例数减少90%，病毒性肝炎相关死亡率减少65%，而达到这一目标则要求5岁儿童中乙型肝炎表面抗原（hepatitia B surfaceantigen，HBsAg）阳性率低于0.1%。

自“世界卫生组织（WHO）2015HBV诊治指南”发布以来，以下3个关键性的进展促进了对围产期抗病毒治疗的再思考：①更多的证据证实了抗病毒治疗对妊娠妇女及其胎儿的有效性及安全性；②WHO收到了来自出生免疫以及婴儿接种高覆盖率国家和地区关于围产期预防指南更新的请求；③流行病学研究表明，单靠婴儿疫苗接种不足以达到2030年儿童HBsAg阳性率低于0.1%的目标^［2］。

2020年7月，WHO在现行推荐的基础上提出更新，发布了“预防乙型肝炎病毒母婴传播：妊娠期抗病毒防治指南（2020年）”^［3］，旨在为HBsAg阳性孕妇的围产期抗病毒治疗提供循证指导。

推荐

针对预防HBV母婴传播的抗病毒药物治疗，WHO在现行推荐的基础上提出了更新。

01

现行的推荐

“WHO指导意见（2017）”^［4］：①所有新生儿都应该在出生后尽快接种乙肝疫苗的第1针，最好在24小时以内；②出生24小时内乙肝疫苗的接种应该被视为所有免疫计划的最有效措施，应该加强报告监测系统以提升出生免疫数据的质量；③出生免疫之后，应该接着接种2针或者3针乙肝疫苗以完成全程接种。

“2019人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）检测服务综合指南”^［5］、“2017WHO——HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）检测指南”^［6］：所有孕妇都应该在孕期尽早进行至少1次HIV、梅毒以及HBsAg检测。

02

“预防乙型肝炎病毒母婴传播妊娠期抗病毒防治指南（2020年）”提出的新推荐

①HBsAg阳性且HBV DNA≥5.3log10U/ml（≥200 000U/ml）的孕妇从妊娠28周开始接受TDF治疗，至少持续至出生，来预防HBV母婴传播（条件推荐，中级证据）。

②在无法行产前HBV DNA检测的机构，HBeAg检测可以替代HBV DNA来决定是否进行口服TDF以预防HBV母婴传播（条件推荐，中级证据）。

解读

1

指   南

HBsAg阳性且HBV DNA≥5.3log10U/ml（≥2×

10⁵U/ml）的孕妇从妊娠28周开始接受TDF治疗，至少持续至出生，预防HBV母婴传播。

解   读

首先，就进行抗病毒治疗的孕妇HBV DNA病毒载量阈值来讲，WHO给定的是5.3log10U/ml，即2×10⁵U/ml。Meta分析表明，当被给予及时的出生免疫以及乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immune globu-lin，HBIG）时，母亲HBV DNA病毒载量低于2×10⁵U/ml的病例中只有零星的HBV宫内感染报道；若孕妇病毒载量≥2×10⁵U/ml，即使婴儿接受了及时的出生免疫、HBIG以及完成了乙肝疫苗全程接种，也可能发生HBV母婴传播。

这一阈值和我国发布的两部指南——《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南（2019年版）》^［7］、《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（2020）》^［1］中的推荐相似，除此之外，在2019年版的指南中还强调当1×10⁴U/ml≤HBV DNA＜2×10⁵U/ml时，尤其对于那些有HBV高危家族史（有肝硬化、肝癌等）、生育过HBV患儿的孕妇，可与之充分沟通、权衡利弊后再决定是否干预^［7］。

其次，抗病毒治疗的时机——妊娠28周。该指南指出，在孕中期开始TDF抗病毒治疗的总比值比（oddsratio，OR）值相似（＜28周，OR 0.10，95%CI 0.04～0.25；28周，OR 0.24，95%CI 0.13～0.44；＞28周，OR 0.09，95%CI 0.02～0.32）；而对来自中国的7项研究的分析则表明，与孕晚期相比，在孕中期开始抗病毒药物治疗更有效，但得出这个结论所基于的样本量较小，并且大多数研究都是基于替比夫定（telbivudine，LDT）或拉米夫定（lamiv-udine，LAM）的治疗评估。而我国2019年和2020年版指南推荐妊娠期开始抗病毒治疗的时间分别为24～28周^［7］、28～32周^［1］。

该指南还指出妊娠期抗病毒治疗应“至少持续至出生”，但并未对其具体缘由作出解释，仅说明了在合并HIV/HBV感染的孕妇中，包含TDF的抗逆转录病毒治疗（antir-etroviral thetapy，ART）应该在产后得以继续。而我国最新发布的“阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程（2021年）”则指出妊娠期抗病毒治疗的停药时机取决于抗病毒治疗的目的：若仅仅以预防HBV母婴传播为目的，可在分娩后立即停药；若妊娠期抗病毒治疗效果好，产后复查HBsAg或HBeAg水平下降明显，可继续抗病毒治疗；但是，如果是因为妊娠期肝炎病情活动而进行抗病毒治疗的，即以治疗乙肝为目的，则应该在产后继续并长期抗病毒治疗^［8］。

WHO通过一项系统评价和Meta分析来评估抗病毒药物的有效性及安全性。其中有效性分析基于TDF、LAM和LDT的数据。Meta分析表明，无论使用的是哪一种抗病毒药物，其对于预防HBV母婴传播都具有保护效应（TDF 300mg：OR 0.16，95%C I0.10～0.26；LAM 100mg：OR 0.17，95%CI 0.13～0.22；LDT 600mg：OR 0.10，95%CI 0.08～0.13）。因LAM、LDT低耐药基因屏障，容易出现HBV耐药株^［9］；而TDF高耐药基因屏障^［10］，故该指南推荐TDF为预防HBV母婴传播的首选药。至于抗病毒药物的安全性，Meta分析并未发现在两组孕妇中（孕期接受TDF抗病毒治疗而后停药组和未接受抗病毒治疗组）产后爆发性肝炎的发生率存在显著性差异，加权集合风险差：0.00（95%CI 0.04～0.04）。一项随机对照试验也表明，在试验组和安慰剂组婴儿，1周岁时测得的腰椎骨矿物质密度并没有差异。

以上研究表明，HBV感染孕妇抗病毒治疗在停药后病情恶化或产后肝炎爆发风险低，且对婴儿骨矿物质密度影响很小。故对于HBV感染的妊娠期及哺乳期妇女，凡适合抗病毒治疗的，使用TDF都是安全的^［11］。

2

指   南

在无法行产前HBV DNA检测的机构，HBeAg检测可以替代HBV DNA来决定是否进行口服TDF以预防HBV母婴传播。

解   读

系统评价和Meta分析表明，用HBeAg检测来预测HBV感染孕妇发生母婴传播风险的总体灵敏度和特异性分别为99.1%（95%CI 61.8～100）和55.7%（95%CI 34.0～75.5）；而用HBV DNA阈值（HBV DNA病毒载量≥5log10U/ml）来预测，其灵敏度和特异性则分别为97.7%（95%CI 42.9～100.0）和68.4%（95%CI 48.6～83.2）。故与HBV DNA相比，HBeAg在预测母婴传播风险方面有着高灵敏度，但特异性较低。

实施

各个国家和地区在制定预防HBV母婴传播方案时，需考虑如下几个关键参数：

①HBV感染的流行病学分布（低、中、高流行区）；

②HBV感染的育龄期女性中HBeAg的阳性率；

③婴儿接种乙肝疫苗覆盖率；

④及时的出生免疫覆盖率；

⑤物资的可获得性（TDF、HBV DNA检测、HBeAg检测、HBIG等）；

⑥围产期预防的经验。

例如在非洲地区，其流行病学分布特征为HBV感染高流行区、HBeAg阳性率低、低出生免疫覆盖率、体外诊断设施有限、物资的可获得性受限（HBIG等），故该地区预防HBV母婴传播的首要措施便是大力普及及时的出生免疫。而对于欧洲地区，为低中流行区，HBeAg阳性率低，乙肝疫苗接种率高（84%）。甚至一些HBV感染低基线水平的高收入国家并没有实施普遍的乙肝疫苗接种，而是通过检测所有孕妇来给HBsAg阳性母亲分娩的孩子提供出生免疫，从而实现母婴传播的针对性预防。我们可以将HBV母婴传播的预防方法称之为“递进式预防法（incremental approach to preventi-on）”，即以乙肝疫苗接种（包括及时的出生免疫）为基础，其他的各项干预措施均建立在此基础之上递进式进行（见图1）。

具体来说，这种类似于“膳食宝塔”的预防方法，其基本核心便是乙肝疫苗的全程接种；其次，若医疗条件允许，针对HBsAg和HBeAg双阳性孕妇分娩的婴儿，在出生时注射HBIG进一步预防；最后，如果孕妇高病毒载量（HBV DNA≥2×10⁵U/ml）或者HBeAg阳性，依据该指南，则应从妊娠28周开始进行TDF抗病毒治疗。

管理流程

在该指南的概述中，还提到了预防HBV母婴传播的管理流程（见图2）。

01

首先是孕妇血清学检测

即HBsAg检测，若HBsAg阳性，则需进一步测定HBV DNA病毒载量或检测HBeAg，并评估孕妇是否存在肝硬化。

如果HBV DNA＜2×10⁵U/ml或者HBeAg阴性，且不存在肝硬化，这类孕妇孕期无需抗病毒治疗；

但当HBV DNA≥2×10⁵U/ml或者HBeAg阳性时，即使没有肝硬化，孕妇也应从妊娠28周开始接受TDF抗病毒治疗，至少持续至出生，并在分娩后再次评估母体是否进行长期TDF抗病毒治疗；

而一旦孕妇出现肝硬化，或是HBV DNA＞2×10⁵U/ml且谷丙转氨酶（alanine am-inotransferase，ALT）持续异常，就应该开始母体长期的TDF抗病毒治疗并加强监测。

02

最后，对于婴儿应完成乙肝疫苗的全程接种

若条件允许，HBsAg阳性（尤其是HBeAg阳性或者高HBV DNA病毒载量）孕妇分娩的婴儿还应在出生时注射HBIG。

总结

在“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”宏伟目标的背景下，WHO在现行推荐的基础上提出更新并发布了该指南。纵观全篇指南，其核心推荐有两点：

①HBsAg阳性且HBV DNA≥2×10⁵U/ml的孕妇从妊娠28周开始接受TDF治疗，至少持续至出生，来预防HBV母婴传播；

②在无法行产前HBV DNA检测的机构，HBeAg检测可以替代HBV DNA来决定是否进行口服TDF以预防HBV母婴传播。

各个国家和地区在制定预防HBV母婴传播计划及管理流程时，均应将当地HBV感染的流行病学分布特征、HBV感染育龄期女性中HBeAg阳性率、婴儿接种乙肝疫苗覆盖率、经济发展水平等因素考虑在内，因地制宜地为妊娠期抗病毒治疗提供临床决策支持。

参考文献：

［1］乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（2020）［J］．中华围产医学杂志，2020，23（5）：289-298．

［2］Nayagam S，Thursz M，Sicuri E，et al．Requirements for global elimination of hepatitis B：a modelling study［J］．Lancet Infect Dis，2016，16（12）：1399-408．

［3］World Health Oraganization．Prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus：guidelines on antiviral prophylaxis in pregnancy［R］．Geneva：World Health Oraganization，2020．

［4］World Health Oraganization．Hepatitis B vaccines：WHOposition paper-July2017［J］．Wkly Epldemiol Rec，2017，92（27）：369-392

［5］World Health Oraganization．Consolidated guidelines on HIV testing services for a changing sepidemic：policy brief［R］．Geneva：World Health Oraganization，2019．

［6］World Health Oraganization．WHO guidelines on hepatitis B and C testing ［R］．Geneva：World Health Oraganization，2017．

［7］中华医学会感染病学分会，GRADE中国中心．中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南（2019年版）［J］．中华传染病杂志，2019，37（7）：388-396．

［8］中国肝炎防治基金会，中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会．阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程（2021年）［J］．临床肝胆病杂志，2021，37（3）：527-531．

［9］Tacke F，Kroy DC．Treatment for hepatitis B in patients with drugresistance［J］．Annals of translational medicine，2016，4（18）：334．

［10］World Health Oraganization．Guidelines for the prevention ，care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection ［R］．Genevea：World Health Oraganization，2015．

［11］World Health Oraganization．Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs fortreating and preventing HIV infection ：recommendations fora public health approach［R］．2nd ed．Geneva：World Health Oraganization，2016