《国际肝病》：新型肝靶向核苷（酸）类似物与丁肝治疗药物新进展

慢性乙型肝炎治疗用药首选强效低耐药核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素，但核苷（酸）类似物抗病毒治疗长期使用会带来一定的副作用。丁型肝炎病毒（HDV）是一种主要依赖HBV感染人体的RNA病毒，HBV/HDV双重感染会导致更早发生肝硬化或肝癌，应给予足够重视。3月26日，在由中国医药卫生事业发展基金会主办的第二届中国肝病创新论坛会期期间，吉林大学第一医院牛俊奇教授分享了核苷（酸）类似物的临床应用新进展以及进入抑制剂在HDV/HBV治疗中的前景。《国际肝病》特邀牛俊奇教授对乙肝和丁肝的治疗新进展进行精彩评述与展望。

《国际肝病》：核苷（酸）类似物在乙肝的临床应用的现状如何，目前还存在哪些问题？关于新型肝靶向核苷（酸）类似物目前有哪些进展？

牛俊奇教授：核苷（酸）类似物是乙肝治疗的主力军，目前在中国95%甚至更多的患者都在使用核苷（酸）类似物治疗，在最近20年发挥了很大的作用，使很多乙肝患者的病情得到控制。最近10年以来，疗效稳定、副作用低、不产生耐药的新一代核苷（酸）类似物，包括恩替卡韦、替诺福韦和富马酸丙酚替诺福韦，这3个药物都在乙型肝炎治疗中发挥着重要作用。但由于需要长期治疗，个别核苷（酸）类似物会产生骨肾副作用，所以开发新型的肝靶向核苷（酸）类似物是国内外研究的一个热点方向，通过肝靶向治疗，提高药物血浆稳定性，降低全身药物暴露，药物更集中于肝脏，大大减少骨肾副作用，使长期使用安全性更高。

目前国内已有数家企业开展新型肝靶向药物的研发，以替诺福韦或恩替卡韦作为骨架进行改造，使它在体内用量更低，疗效更高。上述新型肝靶向药物处于不同阶段，有的已获批上市，有的最近完成临床试验，还有的刚进入Ⅰ期临床，并展示出不错的前期结果。

《国际肝病》：目前丁肝感染治疗新药研发进展如何？有哪些在研药物有望取得进展？

牛俊奇教授：HBV/HDV双重感染会显著升高肝硬化、肝衰竭和肝癌发生率。由于乙型肝炎的预防取得了重大的突破，丁肝的发病率明显减少，但仍有存在。以往丁肝的治疗几乎没有药物，目前美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何丁肝治疗药物，临床仅能集中精力治疗乙肝。近年来，人们注意到丁肝药物研发出现新的亮点，现阶段新的有前景的丁肝疗法可能已经出现。

抗HDV药物的几个靶点包括进入抑制剂、HBsAg分泌抑制剂和异戊二烯化抑制剂。进入抑制剂代表药物是布乐韦肽。2012年，北京生命科学研究所李文辉教授团队发现，HBV和HDV可以通过L-HBsAg上的前S1区与肝细胞膜上的钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）受体识别并结合进入肝细胞，布乐韦肽就是一款靶向NTCP的药物，通过与HBV/HDV竞争NTCP受体，从而达到阻止HDV进入肝细胞的目的。布乐韦肽是目前唯一获欧洲药品管理局（EMA）有条件批准用于治疗代偿期成人慢性HDV感染者的药物，在美国的III期临床试验也即将完成，有可能成为第一个获批的丁肝治疗药。我国也有针对乙型肝炎病毒L-HBsAg上的前S1区的单克隆抗体在研药物，对于乙肝和丁肝的治疗都取得一定的疗效，近期将会公布研究数据，颇具希望。

HBsAg分泌抑制剂和异戊二烯化抑制剂等其他靶点药物还处于早期研究阶段，需要看到更多的数据。总体上，近期内有望克服丁肝无药可医的困境，让我们共同期待更多新药的进展。

《国际肝病》：丁肝的筛查和检测存在哪些挑战？

牛俊奇教授：以往由于流行率较低、检测试剂不够理想等原因，丁肝筛查存在一些挑战。现在市售的检测试剂，如酶联免疫试剂，应该说是质量过关的，但是PCR检测试剂仍然有待进一步完善。在人群筛选方面，以往我们更注重在高病毒载量的乙肝患者中检测，但其实这部分人群阳性率比较低，应该在患肝硬化、肝癌和终末期肝病等病情较重的患者中进行，其丁肝检出率明显高于一般的HBV感染者。具体而言，在病毒载量偏低但表面抗原水平较高的患者中检查丁肝抗体，HDV阳性率较高。HDV阳性多出现在少数民族地区，如蒙古族、哈萨克族、维吾尔族等。此外，经血液传播的乙型肝炎患者，丁肝阳性率较高。未来，随着HDV治疗药物的研发，相信HDV的检测技术也会随之进步。