Lipid Management for the Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease
1961年，弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）的研究者发现血清胆固醇是冠心病的“危险因素”之一1。此后，大量流行病学研究和随机临床试验证实，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的一个重要促发因素2,3。因此，血清胆固醇水平管理已成为心血管事件预防工作的一个核心目标。目前的有效治疗方法（见补充附录表S1，补充附录与本文全文可在NEJM.org获取）主要针对载脂蛋白B相关脂蛋白，而载脂蛋白B相关脂蛋白体现为LDL胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL胆固醇）和甘油三酯水平（图1）。
图1. 脂质代谢和药物治疗靶点
胃内脂质包含摄入的游离胆固醇、胆固醇酯、植物甾醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸（见外源性途径）。胃和胰脂肪酶可水解脂质酯。胆汁酸、磷脂和胆固醇是由肝细胞通过特定转运蛋白（ABCG5、ABCG8和ABCB11）分泌到胆管系统内。相反，尼曼-匹克C1样蛋白1（NPC1L1）可促使胆固醇从胆汁转运回肝细胞。依折麦布可阻断胆汁中的NPC1L1。胆汁酸和脂质生成复杂的胆汁胶束（biliary micelle），将脂质转运到肠道微绒毛吸收部位。NPC1L1可促使胆固醇进入肠上皮细胞，这一步骤也可被依折麦布阻断。脂肪酸转运蛋白（如CD36）可调节去酯化脂肪酸和单酰甘油的吸收。胆汁酸一旦离开胶束就会通过回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）被重吸收，并释放到门脉循环中，重新回到肝脏。胆汁酸螯合剂可阻断胆汁酸在回肠内的重吸收。胆固醇和甘油三酯通过依赖于微粒体甘油三酯转运蛋白和载脂蛋白B48的合成途径被组装成乳糜微粒。乳糜微粒被分泌到肠道淋巴系统内，然后进入胸导管循环。富含甘油三酯的脂蛋白（如乳糜微粒和极低密度脂蛋白[VLDL]）在肌肉和脂肪细胞血管床内通过与载脂蛋白胆固醇Ⅱ和脂蛋白脂肪酶（LPL）相互作用被脂解（核心甘油三酯和表面磷脂的水解），从而使脂肪酸内化并在肌肉内被用作能量来源，或者用于合成甘油三酯并在脂肪细胞内储存能量。LPL对乳糜微粒的作用降低了其脂肪酸含量，生成乳糜微粒残体（remnant）；同样，VLDL被转化为VLDL残体（中密度脂蛋白[IDL]）。
胆固醇的肝脏合成（见内源性途径）始于葡萄糖通过依赖于底物乙酰辅酶A（CoA，CoA是在三羧酸循环中生成）的合成途径转化为丙酮酸。β-羟基-β-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是这一途径的限速酶，可形成角鲨烯和数种固醇中间体，并最终形成胆固醇。他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶。bempedoic acid是一种前体药物，由非常长链酰基辅酶A合成酶1（一种存在于肝细胞内，但不存在于肌细胞内的酶）转化为活性代谢物，该活性代谢物通过抑制ATP柠檬酸裂合酶减少肝细胞内乙酰辅酶A的生成，从而减少肝脏内的胆固醇代谢。通过依赖微粒体甘油三酯转运蛋白发挥作用的合成途径，甘油三酯与胆固醇、胆固醇酯、磷脂、载脂蛋白B-100一起组装VLDL胆固醇颗粒，然后被分泌到循环内。高密度脂蛋白（HDL）是通过胆固醇和磷脂流出（通过膜转运蛋白ATP结合盒转运蛋白A1[ABCA1]）到载脂蛋白A-Ⅰ（apoA-Ⅰ）或者较小的HDL内而形成。HDL胆固醇有一项功能被称为巨噬细胞胆固醇逆转运，而胆固醇从动脉壁泡沫细胞流出到HDL胆固醇是这一功能的一个关键而特殊的部分。低密度脂蛋白（LDL）胆固醇颗粒与LDL胆固醇受体结合，并被清除出血浆。肝脏合成并分泌前蛋白转化酶枯草溶菌素-9（PCSK9），PCSK9与LDL胆固醇受体结合，当被内体和溶酶体内化时，可引起受体的分解代谢。PCSK9抑制剂可阻断这一过程。当含有载脂蛋白B的颗粒（包括数量最多的LDL胆固醇分子，以及乳糜微粒和VLDL残体）进入动脉壁、被氧化、被巨噬细胞内化并形成泡沫细胞时，就会发生动脉粥样硬化。
美国心脏病学会（American College of Cardiology）-美国心脏学会（American Heart Association）（ACC-AHA）于2018年发布了最新版胆固醇管理指南（图2）4。2019年，ACC-AHA发布了心血管疾病一级预防指南，贯彻了2018年胆固醇管理指南中关于风险评估和血脂管理的建议5。在参考这些新版指南和近期其他治疗进展的基础上，本综述旨在总结当前通过管理血脂水平来预防动脉粥样硬化性心血管疾病的方法。
图2. 2018年ACC-AHA指南的5个要点
健康生活方式适合作为所有患者心血管风险管理的一部分，包括适当的体力活动和健康饮食。临床医师应和患者共同制定心血管风险管理决策，包括解读患者的动脉粥样硬化性心血管疾病10年风险。药物治疗建议应基于患者的个体风险和临床特征。他汀类药物仍然是一线药物，但对于临床动脉粥样硬化性心血管疾病风险极高的患者或LDL胆固醇水平严重升高的患者，可考虑使用依折麦布和PCSK9抑制剂等非他汀类药物。建议接受他汀类药物治疗的患者还包括年龄40～75岁，并且LDL胆固醇＞69 mg/dL的糖尿病患者，或者动脉粥样硬化性心血管疾病的10年风险≥7.5%的患者。对于较年轻或较年长的成年患者，还应考虑其他因素。计算患者患动脉粥样硬化性心血管疾病的10年风险之后，可通过考虑风险增强因素和患者冠状动脉钙化评分（如果已测定）的方式使风险评估个体化。应持续监测随着时间推移，患者对治疗产生的反应。
生活方式管理
管理血清胆固醇的基础是推动终身健康生活方式（包括饮食）5,6。即使是遗传特征导致冠心病风险较高的人也可通过改变生活方式来降低多达50%的风险7。保持正常的体重和血糖水平、减少单糖和精制碳水化合物摄入量以及增加体力活动均可改善血脂水平，并提供其他健康益处4,8,9。无论是否建议进行药物治疗，都应采取上述措施。为了管理血脂水平而建议的饮食和其他生活方式调整请参见补充附录中的进一步讨论。
LDL胆固醇水平和风险
LDL胆固醇水平与动脉粥样硬化性心血管疾病风险之间有直接关系10，因此有人提出了一项简单的建议：“LDL胆固醇水平越低越好”。然而，仅测定LDL胆固醇水平并不足以评估心血管风险。大约40%冠心病患者的总胆固醇水平低于200 mg/dL（5.2 mmol/L）11。相反，许多LDL胆固醇水平中度升高的人从未发生过临床心血管事件。2013年的ACC-AHA胆固醇管理指南12不再设立特定的LDL胆固醇目标，而是侧重于使用高强度他汀类药物治疗心血管疾病绝对风险最高的人群12。降低LDL胆固醇水平的治疗方案所产生的绝对益处随着心血管疾病风险的增加而增加13,14。2013年指南发布以来，更多的随机临床试验15,16结果进一步支持以下观点，事件的减少程度与LDL胆固醇的降低程度成正比10,13。因此，绝对风险和LDL胆固醇水平降低幅度都很重要。2018年的胆固醇指南再次建议了LDL胆固醇水平的具体降低百分比，并且建议了在动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者的他汀类药物基础上加用非他汀类药物时，所使用的LDL胆固醇阈值（图2）4。
共同决策
2013年和2018年胆固醇指南的一个重要特点是，建议临床医师在开始使用他汀类药物之前与患者讨论心血管疾病风险4,12。这一共同决策过程应包括回顾患者发生心血管疾病的主要危险因素，以及患者未来10年内的估计风险水平。应鼓励患者采用有益心脏健康的生活方式，并讨论降脂治疗的证据基础17。谈话还应讨论患者对预防性用药的顾虑和偏好，以及治疗可能产生的不良效应17。
一级预防中的血脂管理
作为指导治疗决策的起点，2018年和2019年指南4,5建议使用ACC-AHA风险计算器来估算10年内的动脉粥样硬化性心血管疾病风险（www.cvriskcalculator.com/）18。该计算器适用于无糖尿病，LDL胆固醇水平≥70 mg/dL（1.8 mmol/L）但＜190 mg/dL（4.9 mmol/L）的40～75岁成人患者。完成风险估算后，可根据10年时的疾病风险将患者分类为：低（＜5%）、临界（5%～＜7.5%）、中（≥7.5～＜20%）或高（≥20%）4,5。对于大多数低危患者而言，仅仅加强生活方式调整通常就足够了。对于高危人群而言，建议结合健康的生活方式，通过高强度他汀类药物将LDL胆固醇水平降低≥50% 4,5。对于中危患者而言，建议结合健康的生活方式，使用中等强度他汀类药物将LDL胆固醇水平降低≥30% 4,5。
如果有风险增强因素，则中危患者应开始或加强他汀类药物治疗，且临界患者开始他汀类药物治疗合理4,5。这些风险增强因素包括：先兆子痫病史、早绝经、风湿病、人类免疫缺陷病毒感染、早发冠心病家族史、南亚血统、慢性肾脏病、甘油三酯水平持续升高、踝肱指数低及高敏C反应蛋白、脂蛋白（a）和载脂蛋白B水平升高4,5。
2018年和2019年的ACC-AHA指南承认，在动脉粥样硬化性心血管疾病10年风险为5%～20%的患者中，降脂药物治疗的益处尚不确定4,5。在中危患者和特定的临界患者中，通过计算机断层扫描（不使用造影剂）来评估冠状动脉钙化评分，进而测定动脉粥样硬化负荷可能是合理的，这样可以进一步向上或向下细化风险估算结果4,5,19,20。对于冠状动脉钙化评分≥100分的患者，或者年龄、性别和种族导致评分≥第75百分位数的患者，一般建议使用他汀类药物治疗。对于评分为1～99分的患者（特别是≥55岁的患者），也应考虑他汀类药物治疗4,5。另一方面，如果冠状动脉钙化评分为0分，则预期10年期间患动脉粥样硬化性心血管疾病的概率将远低于7.5% 21-24。对于这类患者，可以暂停或推迟他汀类药物治疗（吸烟患者25和家族性高胆固醇血症患者26除外）。
对于＜40岁的成人患者或者10年患病风险低于7.5%的40～59岁患者，可以考虑估算终身心血管风险，这样有助于临床医师和患者讨论风险，并强调保持健康生活方式的意义5。在＞75岁患者的治疗中，应在考虑患者合并症、预期寿命和偏好的基础上，通过共同决策的方式考虑使用他汀类药物进行一级预防。
总之，临床医师和患者的风险讨论应考虑到风险增强因素和冠状动脉钙化评分（如果已评估），在这一前提下，根据2018年和2019年的ACC-AHA指南，我们可在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防中就血脂管理做出个体化治疗决策4,5。
重度高胆固醇血症或糖尿病患者的一级预防
有重度原发性高胆固醇血症（LDL胆固醇水平≥190 mg/dL）患者患家族性高胆固醇血症的概率增加，不需要计算动脉粥样硬化性心血管疾病的10年风险；建议通过治疗来降低该人群较高的终身风险。建议使用高强度他汀类药物（或者最大耐受剂量）4,5。如果LDL胆固醇水平仍然≥100 mg/dL（≥2.6 mmol/L），则可以考虑使用依折麦布或前白转化酶枯草溶菌素-9[PCSK9]抑制剂，或者同时使用这两种药物。
对于LDL胆固醇水平≥70 mg/dL的40～75岁糖尿病患者，也没有必要计算10年风险。建议使用中等强度他汀类药物治疗4,5。对于多种危险因素导致动脉粥样硬化性心血管疾病风险较高的糖尿病患者，合理治疗方式是使用高强度他汀类药物将LDL胆固醇水平降低≥50%。
二级预防中的血脂管理
对于患临床动脉粥样硬化性心血管疾病的≤75岁患者，应使用高强度他汀类药物（或最大耐受剂量）将LDL胆固醇水平降低≥50% 4。如果使用最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL胆固醇水平仍然≥70 mg/dL，合理治疗方式可能是加用依折麦布。对于极高危患者（如最近发生急性冠状动脉综合征、有多起与动脉粥样硬化性心血管疾病有关的事件或既往发生过有多个危险因素的心血管事件的患者，或者虽然接受最大耐受剂量他汀类药物治疗，但LDL胆固醇水平仍≥70 mg/dL的患者），合理治疗方式是加用依折麦布。如果LDL胆固醇水平仍然≥70 mg/dL，则可加用PCSK9抑制剂4。
对于≥75岁的患者，合理治疗方式是开始或者继续中等强度或高强度他汀类药物治疗。如果患者因多药联合用药和药代动力学改变而有发生不良效应的风险，可能需要降低他汀类药物剂量。
降脂药概述
他汀类药物
他汀类药物仍然是降低LDL胆固醇水平的主要药物疗法。他汀类药物是3-羟[基]-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的竞争性抑制剂，可影响胆固醇合成过程中的速率控制步骤27（图1）。对HMG-CoA还原酶的抑制使肝脏LDL受体表达增加，以及LDL从血液循环内的清除增加。
对随机对照试验的所做荟萃分析表明，LDL胆固醇水平每降低39 mg/dL（1.0 mmol/L），他汀类药物可使心血管事件相对减少22%，全因死亡率相对降低10% 2,28。强度较高的他汀类药物治疗方案所带来的主要心血管不良事件减少幅度比强度较低的他汀类药物治疗方案大15% 2。仅关注一级预防的试验表明，致死性或非致死性动脉粥样硬化性心血管疾病事件有类似幅度的显著相对减少3。
对于适用他汀类药物的绝大多数患者而言，获益大于风险29。与他汀类药物相关的严重肌肉损伤（包括横纹肌溶解）的风险非常低（＜0.1%），而严重肝脏损伤的风险更低（约为0.001%）。患糖尿病的风险有小幅增加（每年0.2%）（取决于个人患糖尿病的基线风险），但对于糖尿病患者而言，他汀类药物的益处一般超过风险。
关于与他汀类药物相关的肌痛程度，目前存在争议。在盲法随机试验中，肌痛的发生率较低29，但这些试验通常有用于筛查副作用的导入期。临床实践中较常报告较高的肌痛发生率30,31，但目前仍不确定报告的症状中有多高比例真正是由他汀类药物引起，还是由“反安慰剂”（nocebo）效应引起；反安慰剂效应指的是患者可能感觉药物有副作用，而这些副作用其实是由患者对负面效应的预期所引起31。正在进行中的研究SAMSON（区别他汀类药物副作用和反安慰剂效应的自我评估方法[Self-Assessment Method for Statin Side Effects or Nocebo]；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02668016）可能会提供更多信息。
他汀类药物一旦开始用药，一般应长期持续用药。第二年、第三年和第四年的获益会超过第一年。在西苏格兰冠状动脉预防研究（West of Scotland Coronary Prevention Study）的长期随访中，据报告，5年的他汀类药物治疗具有20年的持续获益32。
依折麦布
依折麦布可阻断尼曼-匹克C1样蛋白1，从而抑制肠道和胆道的胆固醇吸收，使肝脏LDL受体表达增加27（图1）。在IMPROVE-IT（进一步减少结局：Vytorin疗效的国际性试验[Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial]）研究中，在LDL胆固醇水平低于125 mg/dL（3.2 mmol/L）的急性冠状动脉综合征患者中，辛伐他汀加用依折麦布使复发性心血管事件的绝对风险显著降低了2个百分点（相对风险降低6%）15。这一结果意味着为了在7年期间预防1起主要心血管事件，需要治疗的人数为50。辛伐他汀+依折麦布治疗组和辛伐他汀单药治疗组的中位LDL胆固醇水平分别为54 mg/dL（1.4 mmol/L）和70 mg/dL，因而证明进一步降低LDL胆固醇水平具有额外获益33。依折麦布可用于以下患者：使用他汀类药物后有不可接受的副作用、患重度原发性高胆固醇血症或者使用最大耐受剂量他汀类药物后LDL胆固醇水平降低幅度不足的患者。因为结局试验未证明依折麦布单药治疗的益处，因此因他汀类药物不耐受而使用依折麦布的患者应继续使用最大耐受剂量的他汀类药物。
PCSK9抑制剂
PCSK9的功能获得性突变是家族性高胆固醇血症的一个病因34，而与无功能丧失性突变的患者相比，功能丧失性突变的相关表型具有较低的LDL胆固醇水平和较低的冠心病风险35。PCSK9酶可与LDL受体结合，并且促进LDL受体的肝内降解。PCSK9抑制剂是皮下注射的单克隆抗体，可使PCSK9酶失活，从而增加肝细胞上的LDL受体数量，进而促进血液循环内LDL胆固醇的清除（图1）。结果是LDL胆固醇水平显著降低约60% 16,36。PCSK9抑制剂evolocumab也可使平均脂蛋白（a）水平降低27% 37。
FOURIER（PCSK9抑制用于风险升高受试者的进一步心血管结局研究[Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk]）试验16纳入了虽然接受中等强度或高强度的他汀类药物治疗，但LDL胆固醇水平≥70 mg/dL或者非HDL胆固醇水平≥100 mg/dL（2.6 mmol/L）的27,000多例稳定型动脉粥样硬化性心血管疾病患者。参与者被随机分配接受evolocumab或安慰剂治疗。主要结局包括心血管原因死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建。在接受evolocumab治疗的患者中，在中位2.2年期间，中位LDL胆固醇水平降低至30 mg/dL（0.8 mmol/L）。服用evolocumab患者的主要心血管不良事件发生率比未服用evolocumab的患者低1.5个百分点，相当于事件发生率相对降低了15% 16。在上述事件的绝对风险较高的患者（例如外周动脉疾病患者38、近期发生过心肌梗死或者多次发生过心肌梗死的患者39或者脂蛋白[a]水平升高的患者37）中，evolocumab带来的风险绝对降幅较大。然而，在本试验较短的随访期间，研究者未观察到死亡率显著降低。
ODYSSEY结局（ODYSSEY OUTCOMES）试验在过去1年期间曾发生急性冠状动脉综合征，并且虽然接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗，但LDL胆固醇水平至少为70 mg/dL、非HDL胆固醇水平至少为100 mg/dL或载脂蛋白B水平至少为80 mg/dL的患者中检验了alirocumab的益处36。近19,000例患者被随机分配接受alirocumab或安慰剂治疗；研究者对这些患者的主要结局（心肌梗死、卒中、心血管原因死亡或因心绞痛住院）进行了随访。本试验包括了使LDL胆固醇水平达到25～50 mg/dL（0.6～1.3 mmol/L）的剂量调整策略。在中位2.8年期间，alirocumab治疗组患者的平均LDL胆固醇水平为38 mg/dL（1.0 mmol/L）。治疗组患者的主要结局（心肌梗死、卒中、心血管原因死亡或者因心绞痛住院）风险也达到1.6个百分点这一显著的绝对降幅，相当于15%的相对降幅。全因死亡风险的绝对降幅为0.6个百分点，相当于15%的相对降幅。全因死亡率降幅未达到预先设定的统计学显著性定义36。
PCKS9抑制剂用于对他汀类药物有不良反应，或使用最大耐受剂量他汀类药物+依折麦布治疗后LDL胆固醇水平降低不足的高危患者（用于二级预防或重度原发性高胆固醇血症）。LDL胆固醇水平降低与心血管疾病风险降低之间似乎存在线性关系，甚至低至＜10 mg/dL（0.3 mmol/L）的LDL胆固醇值，而且并无早期信号显示与极低LDL胆固醇水平相关的危害40。用药3年以上的安全性尚未充分确定，而且每年用药费用降低至5,500美元之前，PCSK9抑制剂对于普通患者可能不具有合理的成本效益41。保险公司为PCSK9抑制剂设立了繁琐的事先核准（preauthorization）程序，这已经成为许多患者获得这种治疗的障碍42。
n-3脂肪酸
长链n-3多不饱和脂肪酸（可以是二十碳五烯酸[EPA]和二十二碳六烯酸的混合物或者单独EPA）可减少肝脏内极低密度脂蛋白（VLDL）的生成并增加血液循环内VLDL胆固醇的清除（这一作用较弱），进而通过这一方式降低甘油三酯水平。重度高甘油三酯血症（甘油三酯水平＞500 mg/dL [5.6 mmol/L]）患者通常需要每日服用4 g n-3脂肪酸来使甘油三酯水平降低20%～30% 43。
GISSI（意大利心肌梗死研究组）-预防（GISSI[Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocar dico]-Prevenzione 44）和JELIS（日本二十碳五烯酸血脂干预研究，Japan Eicosapentaenoic Acid Lipid Intervention Study）45等早期开放标签试验提示，n-3脂肪酸在降低冠心病风险方面有益。然而，最近的两项荟萃分析（包括截至2017年发表的随机对照试验）报告，使用n-3脂肪酸治疗后，血管事件并未显著减少46,47。分别于2019年和2018年发表的VITAL（维生素D和ω-3脂肪酸，Vitamin D and Omega-3）试验48和ASCEND（糖尿病患者的心血管事件研究，A Study of Cardiovascular Events in Diabetes）49报告，在包括主要心血管不良事件的主要复合结局方面，1 g/d剂量的n-3脂肪酸治疗并无益处。
相比之下，在REDUCE-IT（通过二十碳五烯酸乙酯减少心血管事件试验，Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial）中，与接受安慰剂治疗的患者相比，在接受每日4 g二十碳五烯酸乙酯治疗的患者中，主要心血管不良事件的风险显著低25% 50。REDUCE-IT纳入了通过他汀类药物控制了LDL胆固醇水平，但甘油三酯水平较高（135～500 mg/dL[1.5～5.6 mmol/L]）的基线风险高（已知患动脉粥样硬化性心血管疾病或糖尿病，且至少有另外一个血管危险因素）的患者。二十碳五烯酸乙酯是一种取得专利的高度纯化EPA，REDUCE-IT研究结果不可推广应用到有关膳食补充鱼油的建议。
使用二十碳五烯酸乙酯后观察到的心血管风险降幅超过了根据观察到的甘油三酯水平降幅（约20%）所预测的获益，因此研究者认为该药物可能还通过其他机制产生益处（例如抗炎作用或抗血栓形成作用）。ACC-AHA于2018年发布的胆固醇管理指南并未讨论使用二十碳五烯酸乙酯预防心血管事件4，然而一旦确证性研究的结果发布，该疗法可能在未来关于心血管疾病预防的建议中发挥关键作用。在正在进行的STRENGTH（在心血管风险高的高甘油三酯血症患者中使用EpaNova降低他汀类药物残留风险的结局研究，Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk Reduction with EpaNova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia）试验（NCT02104817）中，对于虽然控制了LDL胆固醇水平，但HDL胆固醇水平仍然较低的高甘油三酯血症患者，4 g/d剂量可降低主要心血管事件发生率。
其他药物
上述药物的成功研发使老药（如贝特类药物、烟酸和胆汁酸螯合剂）使用逐渐减少，而这些老药在过去曾是血脂管理的基石。这些药物及限制使用范围的治疗方法（留给重度血脂紊乱患者）在补充附录中进行讨论。
新疗法
inclisiran是小干扰RNA，设计用于靶向PCSK9信使RNA，从而抑制PCSK9合成51。与PCSK9单克隆抗体相比，inclisiran的潜在益处是给药频率要低得多。一项2期随机试验将inclisiran与安慰剂进行了比较，结果表明PCSK9和LDL胆固醇水平呈剂量依赖性下降52。ORION-4（评估inclisiran对心血管疾病患者临床结局的效应的随机试验，A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes among People with Cardiovascular Disease；NCT03705234）是一项正在进行中的大规模3期试验，该试验在心血管疾病成人患者中研究了inclisiran可否减少主要心血管事件。
bempedoic acid是ATP柠檬酸裂合酶抑制剂，可通过减少胆固醇合成来上调LDL受体51。目前认为生成活性代谢物的过程中所需的酶并不存在于肌细胞内，因此与他汀类药物相比，bempedoic acid并无影响肌肉的副作用，这是该药物的一个潜在益处。在CLEAR Harmony（在患高脂血症且心血管风险高的高危患者中评价ETC-1002长期安全性和耐受性，Evaluation of Long-Term Safety and Tolerability of ETC-1002 in High-Risk Patients with Hyperlipidemia and High Cardiovascular Risk）试验中，与接受安慰剂治疗的患者相比，在最大耐受剂量他汀类药物联合bempedoic acid治疗的患者中，LDL胆固醇水平显著较低（平均差异，18%），并且严重不良事件未增多53。在一项更大规模的心血管结局试验CLEAR-OUTCOMES（在接受bempedoic acid[ETC-1002]或安慰剂治疗，并且对他汀类药物不耐受的心血管疾病患者或者心血管疾病风险高的患者中评价主要心血管事件，Evaluation of Major Cardiovascular Events in Patients with, or at High Risk for, Cardiovascular Disease Who Are Statin Intolerant Treated with Bempedoic Acid [ETC-1002] or Placebo；NCT02993406）中，研究者将进一步确定bempedoic acid的疗效和安全性，该试验纳入了接受他汀类药物治疗后有不良反应，并且LDL胆固醇水平≥100 mg/dL的12,600例心血管风险高的患者。AKCEA-APO(a)-LRx是一种靶向脂蛋白（a）的反义寡核苷酸药物，在2期试验（例如ISIS 681257 [AKCEA-APO(a)-LRx]用于高脂蛋白血症[a]合并心血管疾病患者的2期研究，Phase 2 Study of ISIS 681257 [AKCEA-APO｛a｝-LRx] in Patients with Hyperlipoproteinemia[a] and Cardiovascular Disease；NCT03070782）中可使脂蛋白（a）水平降低多达90%，且似乎安全51。下一步计划在3期心血管结局试验中进行评估。此外，针对血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的药物（单克隆抗体或反义寡核苷酸）也在研究中，这些药物在早期试验中显示出一定前景51,54。ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶抑制物。因此，抑制ANGPTL3可降低甘油三酯和LDL胆固醇的水平51。关于靶向载脂蛋白C3的反义药物，目前已经在高甘油三酯血症患者完成一项2期研究（NCT03385239）。
其他考虑因素
2018年的胆固醇指南建议，在开始使用他汀类药物或调整剂量后，每4～12周测定一次血脂水平，目的是评估患者对处方的依从性和LDL胆固醇水平的降低程度4。因此应定期测定血脂（每3～12个月1次）。虽然检测空腹血脂在评价遗传性高脂血症、早发性动脉粥样硬化性心血管疾病或持续性高甘油三酯血症方面可能仍然有益，但大多数患者在检测前不需要空腹。
他汀类药物不耐受指的是不能接受至少两种不同的他汀类药物治疗，包括一种以最低起始日剂量给药的他汀类药物。一些出版物提供了关于如何对他汀类药物不耐受患者采取治疗的更详细指南55,56，指南通常包括分析药物相互作用和可能引起肌肉相关症状的其他身体状况，以及将他汀类药物进行停药和再激发（最好采用与之前的他汀类药物具有不同药代动力学的另外一种他汀类药物），从而确认肌肉相关症状。
2018年的胆固醇指南纳入了在他汀类药物治疗基础上加用非他汀类药物治疗的LDL胆固醇阈值4。然而，值得注意的是，当LDL胆固醇水平非常低57或者甘油三酯水平升高时，用于估算LDL胆固醇水平的Friedewald公式可能并不准确。Martin-Hopkins LDL胆固醇估算法是一种“适应性强的”方法，该方法通过应用甘油三酯与VLDL胆固醇比值的可调因子来测定LDL胆固醇水平（www.hopkinsmedicine.org/apps/all-apps/LDL-cholesterol-calculator)。它比Friedewald方法更准确，尤其是对于甘油三酯水平升高58或LDL胆固醇水平低的患者；该方法对非空腹样本的测定性能也较好59。
虽然本综述侧重于ACC-AHA发布的指南，但必须指出，美国预防服务工作组（U.S. Preventive Services Task Force）60、退伍军人事务部（Department of Veterans Affairs）61、全国脂质学会（National Lipid Association）、美国临床内分泌医师学会（American Association of Clinical Endocrinologists）63和欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology）-欧洲动脉粥样硬化学会（European Atherosclerosis Society）64也已分别发布了指南（参见补充附录表S2）。这些指南也支持将他汀类药物用于心血管事件高危患者的二级和一级预防（根据心血管疾病的绝对风险做出开始或调整药物治疗的决策），但这些指南和2018年的ACC-AHA指南之间存在差异，如用于分类高风险水平的10年风险估计值截止点、建议的他汀类药物用药强度以及采取治疗的LDL胆固醇阈值。
结论
管理血清胆固醇水平已成为动脉粥样硬化性心血管事件预防工作的一个核心目标。我们应与所有患者讨论心血管风险，旨在改善患者血脂状况的生活方式调整以及对其他心血管危险因素的管理是预防工作的基础5,65,66。对于心血管疾病风险高到提示净获益的患者，建议使用他汀类药物进行治疗，治疗强度应与心血管风险的绝对基线水平相匹配。对于虽然使用最大耐受剂量的他汀类药物治疗，但仍未达到预期的LDL胆固醇水平降幅（≥50%）或者LDL胆固醇水平仍≥70 mg/dL的高危患者，可以考虑使用依折麦布（联用或不联用PCSK9抑制剂）进行二级预防。对于虽然接受他汀类药物治疗，但甘油三酯水平仍升高的患者，大剂量EPA是一种可进一步减少心血管事件的很有前景的新疗法。降低血脂水平的新疗法在早期临床试验中获得了很有前景的结果，目前正在等待大型心血管结局研究证实其益处和安全性。这些研究的结果可能改变未来的血脂管理方式。
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