9月3日，内蒙古呼和浩特市在一场雷雨天气后，医院突然出现许多过敏性哮喘病人。一时间，各大医院人满为患，哮喘专病门诊排起了长队，某医院工作人员称，医院一天内有800多症状相似的病人来就诊。这一事件也引发了全社会对雷暴天气哮喘发作的广泛关注，一度登上了微博热搜榜。
其实，秋季暴雨之后出现的急性哮喘发作，并不是偶然现象，每年都会有类似情况发生。其病因与过敏相关，被称为“雷暴哮喘”。
发病原因
1、先决条件
目前，有学者认为，TA 的形成需要四种先决条件：
①高浓度的致敏物质（如草花粉或真菌）；
②在人口中心的地面上出现雷暴雨，生物悬浮颗粒上升，并使其悬浮在地面上；
③破裂的花粉粒或发芽的真菌释放并形成可被吸入的微粒（直径＜10μm）；
④对过敏原致敏和／或有（倾向于）哮喘的患者暴露于含有过敏原微粒的环境中。
当这四种先决条件形成后，就可能会出现 TA 大暴发现象。
哮喘、未确诊的哮喘、有哮喘病史、哮喘控制不佳且未定期规范用药的患者，有花粉过敏的患者等出现 TA 的风险更大。
2、易感因素
TA 的发生可能与易感人群、过敏原及环境因素的复杂交互作用有关。目前在全球范围内，尚未明确统一的 TA 过敏原，但在多项研究中均发现许多 TA 患者都对某些类型的花粉和／或真菌过敏。
（1）花粉
作为全球范围内第一大户外气传过敏原，草花粉被认为是引起雷暴性哮喘的重要的过敏原之一。
通常完整的草花粉颗粒（35~40 μm）直径太大，大部分会被鼻腔内部的鼻毛所滤过，无法直接抵达下呼吸道。而在雷暴天气期间，致敏植物的花粉在吸收大气中的水分后，内外渗透压改变，可发生爆裂破碎，导致每粒正常大小的花粉形成数以百计的携带细胞质淀粉颗粒（0.5~2.5 μm）的过敏原或其他微粒复合物，随后雷雨期间的下沉气流将可吸入性的过敏原微粒带到地面，并释放到空气中。这些可吸入大小的花粉微粒不仅具有更强的致敏性，且更容易进入患者的下呼吸道，引起哮喘症状暴发。
（2）真菌孢子
真菌会随着湿度的增加而茁壮成长，因此，真菌过敏症状的增加也被认为与雷暴天气有关。真菌孢子引起的气道炎症可能通过固有免疫系统的粘膜激活作用而发生，并可能与草花粉的暴露起协同作用。
有研究发现，虽然部分 TA 患者对真菌的皮肤点刺试验结果呈阳性及血清特异性 IgE 抗体升高，但各研究的发现并不一致。因此，真菌在 TA 事件中的作用仍然存在争议。
（3）其他环境因素
雷暴性哮喘并非每次在高花粉浓度且有雷暴天气的日子都会发生。许多复杂的天气因素，例如风的模式、温度、湿度及气压的变化等因素与空气中的过敏原负荷相互作用，也可能参与了 TA 的发病过程。
临床检查
1、哮喘诊断相关检查检查
（1）支气管舒张试验：
阳性标准：
成人：吸入沙丁胺醇200~400 μg 10~15 min后复测FEV1增加>12%，且FEV1增加绝对值>200 ml；
儿童：FEV1增加>12%。此外，规范治疗4周后肺功能明显改善、达到上述标准也支持哮喘诊断。
（2）呼气峰值流量（PEF）变异率：
阳性标准：成人PEF昼夜平均变异率>10%或周变异率>20%。
（3）激发试验：
包括支气管激发试验、运动激发试验和过敏原吸入支气管激发试验。过敏原激发试验有诱发哮喘急性发作的风险，不推荐在临床上常规开展，一般仅用于研究。
①支气管激发试验阳性标准：
通常给予标准剂量乙酰甲胆碱或组胺吸入后，FEV1降低≥20%；若无乙酰甲胆碱或组胺激发条件，亦可吸入标准剂量蒸馏水或高渗盐水，阳性标准为FEV1降低≥15%。
②运动激发试验阳性标准：
成人：FEV1降低>10%，且FEV1降低绝对值>200 ml；儿童：FEV1降低>12%，或者PEF降低>15%。
2、过敏原检测
过敏原检测是判断是否为过敏性哮喘及明确过敏原的基本方法，包括体内试验和体外试验两部分。
体外试验主要检测外周血总IgE和抗原sIgE。
体内试验包括点刺试验、皮内试验，二者反映Ⅰ型速发性变态反应，主要针对大分子过敏原；斑贴试验反映Ⅳ型迟发型变态反应，针对小分子过敏原。
3、与哮喘气道炎症相关的检查
（1）诱导痰：
当诱导痰细胞计数中嗜酸性粒细胞>3%时，可判定为嗜酸性粒细胞性炎症。
（2）外周血嗜酸性粒细胞计数：
嗜酸性粒细胞是参与哮喘及其他过敏性疾病的主要的炎性细胞之一。
Meta分析表明，外周血嗜酸性粒细胞水平能较好反映气道嗜酸性粒细胞炎症状态、预测长期肺功能下降的趋势及成人和儿童哮喘发作的风险。
此外，外周血嗜酸性粒细胞还可预测针对2型炎症靶向药物如抗IL-5单抗、抗IL-5受体单抗、抗IL-4受体单抗的治疗反应。2019 GINA指出，外周血嗜酸性粒细胞≥260/μl可作为评估抗IgE治疗疗效有效的预测因素之一。但亦有研究提示，无论血嗜酸性粒细胞水平高低，过敏性哮喘患者均能从奥马珠单抗治疗中获益。
血嗜酸性粒细胞水平还能较好预测激素治疗反应，过敏性哮喘患儿外周血嗜酸性粒细胞水平≥300/μl，提示其对ICS较为敏感。有研究表明，通过口服激素，将外周血嗜酸性粒细胞数维持在200/μl以内，有助于改善哮喘控制。
诊断
2019版《中国过敏性哮喘诊治指南》诊断标准：
1、符合GINA和我国《支气管哮喘诊治指南》的诊断标准，即存在可变性的喘息、气紧、胸闷、咳嗽等临床症状，有可变性气流受限的客观证据，并排除其他可引起哮喘样症状的疾病；
2、暴露于过敏原（主要为尘螨、花粉、霉菌和动物毛发）可诱发或加重症状；
3、过敏原皮肤点刺试验或血清sIgE检测至少对一种过敏原呈阳性反应。
需要指出的是，无过敏原检测结果不能确诊过敏性哮喘，而仅有过敏原点刺试验或血清sIgE阳性也不能诊断哮喘。
治疗
1、医生和患者教育
2、避免环境过敏原暴露
3、规范化药物治疗
基于过敏性哮喘控制水平的治疗和管理策略
（1）初始治疗方案
（2）长期维持阶梯式治疗方案
（3）治疗方案调整
初始治疗后2~4周需复诊，以后每1~3个月随访1次。如发生急性发作则1周内需复诊。
①升级治疗：当目前级别的治疗方案不能控制哮喘，症状持续和/或发生急性发作，应给予升级治疗，选择更高级别的治疗方案直至达到哮喘控制为止。
升级治疗前需排除和纠正下述影响哮喘控制的因素：a.药物吸入方法不正确；b.依从性差；c.持续暴露于触发因素（如过敏原、烟草、空气污染、β受体阻滞剂或非甾体抗炎药等）；d.存在合并症所致呼吸道症状及影响哮喘控制；e.哮喘诊断错误。
②降级治疗：当哮喘症状得到控制并维持至少3个月，且肺功能恢复正常并维持稳定，可考虑降级治疗。
4、抗炎、抗过敏药物治疗
临床上主要作为过敏性哮喘患者常规治疗效果不佳的辅助治疗，尤其适用于伴有AR、过敏性皮肤疾病的患者。
（1）白三烯调节剂
白三烯调节剂应用于临床的主要为白三烯受体拮抗剂，包括孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。
可减轻哮喘患者气道炎症、缓解气流受限、降低气道高反应性，尤其适用于过敏性哮喘合并鼻炎患者。
（2）组胺药物
单独使用抗组胺药物对哮喘无明确的疗效，推荐作为辅助用药。
有研究证实，抗组胺类药物能改善哮喘症状、减少β2受体激动剂的使用、改善肺功能，并与白三烯受体拮抗剂有协同作用。
临床常用氯雷他定、地氯雷他定及左旋西替利嗪，均为口服剂型，1片/次，1次/d。
（3）甲磺司特
是一种选择性Th2细胞因子抑制剂，在激素依赖的哮喘患者中可改善肺功能和临床症状，并可协助激素减量。适用于过敏性哮喘、AR、特应性皮炎的辅助治疗。
用法：颗粒剂，每次100 mg，3次/d。
（4）色甘酸钠：
主要用于预防哮喘急性发作。色甘酸钠需在发病季节前2~3周提前用药。用法：气雾吸入，3.5~7 mg/次，3~4次/d；胶囊干粉剂吸入，20 mg/次，4~6次/d。
5、抗IgE治疗
重组人源化抗IgE单克隆抗体如奥马珠单抗（omalizumab）是哮喘领域的第一个靶向治疗药物，目前在全球已上市十余年。现有的临床研究结果证实，奥马珠单抗可以减少中重度过敏性哮喘的急性发作率，降低吸入性糖皮质激素（ICS）或口服糖皮质激素（OCS）使用剂量，减少缓解药物使用，改善生活质量、哮喘症状、肺功能、嗜酸性粒细胞炎症和气道重塑，同时对哮喘伴随过敏疾病如变应性鼻炎等亦有显著改善效果，并有调节抗病毒免疫的作用。
（1）适应症：
在中国奥马珠单抗适用于治疗确诊为IgE介导的6岁及以上儿童青少年和成人哮喘患者［经ICS和LABA治疗后（GINA 3级以上），仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘］。
（2）禁忌证：
①对奥马珠单抗活性成分或其他任何辅料有过敏反应的患者（其活性成分为奥马珠单抗；辅料包括蔗糖、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸一水合物和聚山梨酯20）；
②处于哮喘急性发作期、急性感染期。
（3）用法用量：
总IgE水平是计算患者用药剂量的基础，根据患者治疗前测定的血清总IgE（IU/ml）水平和体重（kg），根据产品说明书推荐的剂量表确定奥马珠单抗合适的给药剂量和给药频率（每2周或4周给药1次）。每次给药剂量为75~600 mg，若剂量≤150 mg，则于一个部位皮下注射；若剂量>150 mg，则按需分1~4个部位分别皮下注射。奥马珠单抗每次给药的最大推荐剂量为600 mg，每2周1次。我国批准的奥马珠单抗说明书中，用于计算剂量的患者基线血清总IgE水平为30~1 500 IU/ml。对总IgE<30>1 500 IU/ml者，尚未获得推荐给药剂量数据，不建议使用奥马珠单抗。具体用药剂量见产品说明书。
（4）疗程：
奥马珠单抗治疗应至少使用12~16周以判断其有效性。治疗16周后应根据总体哮喘控制效果判断是否继续应用奥马珠单抗，如若无显著改善，则不应继续使用；如出现显著改善，应继续进行奥马珠单抗治疗。若哮喘控制良好，可延长给药间期或逐渐停药；若哮喘症状加重应重复使用。治疗期间无需重新监测IgE水平调整奥马珠单抗的剂量。如有条件，检测血清游离IgE可作为判断疗效的指标。当治疗中断时间<1年时，可按之前计算的剂量和注射频率继续治疗；当治疗中断时间≥1年时，应重新检测血清总IgE水平以确定给药剂量。此外，当患者体重发生显著改变时，应调整给药剂量。
在使用奥马珠单抗治疗后，患者不能立即突然停用全身性激素或ICS。在经过足够疗程的奥马珠单抗治疗后，应根据前述的一般治疗原则并评估哮喘控制水平以决定是否降级治疗。
（5）抗IgE抗体与其他靶向药物在中重度哮喘治疗中的选择
对于已接受规范的中高剂量ICS+LABA治疗，仍有频繁急性加重或症状未控制的中重度过敏性或嗜酸性粒细胞性哮喘患者，在排除吸入技术不正确、用药依从性差、吸烟、共存疾病、误诊等因素后，可根据治疗费用、药物可及性、患者意愿综合考虑增加针对哮喘炎症反应表型的靶向治疗。
哮喘的炎症表型可分为T2型和非T2型炎症反应。GINA指出外周血嗜酸性粒细胞≥150×106/L、FeNO≥20 ppb、痰嗜酸性粒细胞≥2%、症状由变应原诱发、需要OCS维持治疗有助提示为T2型炎症。目前，针对T2型炎症反应，GINA推荐使用的生物制剂有抗IgE单克隆抗体——奥马珠单抗（omalizumab）、IL-5单克隆抗体——美泊利单抗（mepolizumab）和瑞利珠单抗（reslizumab）、抗IL-5受体（IL-5R）单克隆抗体——贝那利单抗（benralizumab）和抗IL-4R单克隆抗体——度普利尤单抗（dupilumab）。EAACI《重度哮喘生物制剂选择路径》2020版指南指出，如果患者同时符合抗嗜酸性粒细胞和抗IgE生物制剂的使用标准，则优先考虑使用抗IgE治疗。
（6）奥马珠单抗联合变应原免疫治疗（AIT）
按AIT阶段不同，奥马珠单抗联合AIT方案及疗程主要有以下两种：
（1）在AIT启动之前的4~8周（亦有研究报道9~13周）先使用奥马珠单抗治疗，在启动AIT后，奥马珠单抗至少应与AIT重叠治疗3~12周，一般为8周，再进行AIT，通常在AIT进行剂量维持期后可暂停奥马珠单抗的使用；
（2）在AIT剂量维持阶段根据患者的不良反应的严重程度和合并过敏性疾病（如哮喘合并变应性鼻炎）的发作程度联合使用奥马珠单抗，具体疗程视哮喘和其他系统的过敏症状控制程度和时间而定，目前无统一意见。
6、AIT
AIT又称变应原特异性免疫治疗（ASIT），是指在明确导致过敏性疾病主要变应原的基础上，让患者反复接触逐渐增加剂量的变应原提取物（标准化变应原制剂），使机体免疫系统产生对此类变应原的耐受性，从而控制或减轻过敏症状的一种治疗方法。
目前AIT用于过敏性疾病的给药方式主要有皮下注射免疫治疗（SCIT）和舌下含服免疫治疗（SLIT）。2014年世界变态反应组织推荐将SLIT作为一种过敏性疾病的临床早期治疗手段，其应用不需要以药物治疗失败为前提。儿童哮喘国际共识（ICON）亦推荐在儿童哮喘中使用SLIT。
（1）适应症：
①患者的临床症状与过敏原关系密切，且无法完全避免接触过敏原；
②患者的临床症状是由单一或少数过敏原引起的；
③不愿意接受长期药物治疗的患者；
④药物治疗引起明显不良反应的患者。
（2）禁忌症：
①严重未控制的哮喘（FEV1<70%）；
②正在使用β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶（ACE）阻滞剂或单胺氧化酶抑制剂；
③合并其他严重疾病如未控制的心血管疾病[80]、活动性肺结核、患有免疫性疾病（自体免疫病、抗原抗体复合物所致的免疫病、免疫缺陷等）及恶性肿瘤；
④依从性差或有严重心理障碍，或无法理解治疗的风险性和局限性。
参考文献：
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