杂志的这一部分首先引入一个病例摘要来强调一个常见的临床问题，然后提出有证据支持的各种策略。如果存在正式的指南，作者则对此进行综述。文章以作者的临床建议结尾。
一名52岁女性患者有2年极度口干病史。她难以吞咽干的食物，而且整晚都要起来喝水。她也陈述有疲劳、手痛和腕痛，特别是在早上。在就诊之前的10年，她由于眼睛不适和眼干停用了隐形眼镜。在过去的2年里，她的腮腺数次肿胀。体检发现她有口干、下肢有可触及的紫癜、三个关节肿胀，以及双侧腮腺肿胀。实验室检查发现她有淋巴细胞减少症（850个细胞／mm3），血细胞计数并无异常，血清肌酐水平为1.6 mg/dL（140 μmol/L；一年前为0.7 mg/dL［60 μmol/L］），多克隆丙球蛋白病，类风湿因子阳性，抗核抗体阳性（包括干燥综合征相关抗原A的抗体［抗SSA抗体］），C4水平低，没有冷球蛋白血症。应该如何管理该患者的病例呢？
临床问题
原发性干燥综合征是常见的全身性自身免疫病，女性多发，男女比例为1∶9，发病高峰在50岁左右1。该病的标志为外分泌腺疾患，常导致口眼干燥、疲劳和关节疼痛。80%以上的本病患者有上述三种症状，这很影响生活质量，主要是因为疲劳使人丧失能力，乃至工作效率下降2。此病可以是单独发生，也可以是与器官特异性自身免疫病（如甲状腺炎、原发性胆汁性肝硬化或胆管炎）同时发生，在这种情况下本病被称作原发性干燥综合征。相对而言，当那些干燥病症与另外一种全身性自身免疫病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮[SLE]、硬皮病或皮肌炎）同时发生时，则称为继发性或相关性干燥综合征。
正式的诊断标准要求存在免疫异常（血清中存在抗SSA抗体或唇腺活检发现局部淋巴细胞性涎腺炎）3，基于以上标准，估计患病率为每1,000人有0.3～1人1。由于口眼干燥、肢体疼痛和疲劳在一般人群中很常见，而且可能与纤维肌痛或其他疼痛综合征有关，而原发性干燥综合征相对罕见，这给诊断带来很大挑战。尽管近来经过验证的美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）-欧洲抗风湿病联盟（European League against Rheumatism，EULAR）诊断标准是为了给疾病分类3，但是该诊断标准同样有助于针对这些常见症状做出原发性干燥综合征的诊断（表1）。
临床要点
表1. 2017年ACR-EULAR关于原发性干燥综合征的分类标准*
* 根据所列的分类标准，评分在4分或4分以上，即可诊断为原发性干燥综合征。这些标准适用于以下类型患者：眼干或口干中至少有一项，或有提示原发性干燥综合征的全身性症状。排除标准包括：经聚合酶链反应测试有活动性丙型肝炎病毒感染、颈椎放疗、结节病、移植物对抗宿主病、使用抗胆碱能药物和IgG4相关疾病。ACR表示美国风湿病学会，EULAR表示欧洲抗风湿病联盟，SICCA表示干燥综合征国际临床合作联盟，SSA表示抗干燥综合征相关抗原A。
† 血清学检查抗SSB/La抗体呈阳性而无抗SSA/Ro抗体的结果是没有特异性的，已经不再作为诊断标准。
全身性并发症
原发性干燥综合征患者30%～40%有全身性症状（图1）4,5。淋巴细胞浸润发生在外分泌腺之外的器官上皮可导致间质性肾炎、自身免疫性原发性胆汁性胆管炎和阻塞性细支气管炎。由于持续性B细胞过度活跃而造成的免疫复合物沉积会导致上皮外症状，例如可触及的紫癜、冷球蛋白血症相关性肾小球肾炎、间质性肺炎和外周神经病。原发性干燥综合征累及肾脏与SLE累及肾脏不同，前者的典型特征表现为间质性肾炎及相关的全身性酸中毒、低度蛋白尿和进行性肾功能丧失。相对于SLE，原发性干燥综合征并发肾小球肾炎的情况较少，多为冷球蛋白血症相关性肾小球肾炎6。
图1. 原发性干燥综合征的全身性表现
具有原发性干燥综合征各种表现的患者百分比是根据干燥综合征大数据（Sjögren Big Data）项目报告4的数据推算而来，该项目包含来自22个国家超过10,000例原发性干燥综合征患者的信息。按照欧洲抗风湿病联盟的原发性干燥综合征活动度指数的各个方面将患者分类。
病理生理学特征
目前关于该病的病理生理学特征的模型说明黏膜上皮细胞被激活，原因可能是病毒刺激，或者是内源性病毒元件（endogenous viral element）的异常产生。该过程导致先天性和适应性免疫系统激活并分泌自身抗体。由这些自身抗体构成的免疫复合物维持并扩大α干扰素的生成，引起免疫系统激活的环路并导致组织损伤。
支持此类模型的数据来自对原发性干燥综合征中的天然免疫、遗传学和B细胞激活的研究。超过一半的该病患者唾液腺和血液中可检测到干扰素（1型或2型）相关基因表达的增加7-11。同这一发现一致的是，研究者此前已假设多种病毒因子可能对该病的发生起作用，尽管目前还没有哪一种被证实为病因12。全基因组关联分析已揭示了该综合征与干扰素途径相关基因间的联系13-15。唾液腺内异位生发中心的存在突显了B细胞的激活，这是原发性干燥综合征的特征。近年的研究提示在患者血液中出现浆母细胞，在唾液腺中出现浆细胞16，而且在血液和腺体内都出现了激活状态的CD8 T细胞17。原发性干燥综合征患者血清和唾液腺中的B细胞激活因子水平上升，这种细胞因子属于肿瘤坏死因子家族（BAFF），它能够促进B细胞的成熟、增殖和生存12。由1型和2型干扰素诱导的BAFF，将该病发病机制中的自身免疫紊乱与先天免疫系统联系了起来12。
策略和证据
诊断和检查
原发性干燥综合征的诊断常依据存在的经典症状口眼干燥、疲劳和疼痛。但是全身性并发症有时最先提供患病线索。应常规地对存在上述并发症的患者问诊是否有原发性干燥综合征症状，以及是否有其他自身免疫病家族史。
实验室检查
有2/3的患者存在抗SSA抗体（常伴有抗干燥综合征相关抗原B的抗体[抗SSB抗体]），当怀疑有原发性干燥综合征时，应检查这些抗体。约1/2的患者存在类风湿因子，而患者常常无抗双链DNA 的抗体（对诊断SLE是重要的）。如果无抗SSA抗体，常常建议对小唾液腺进行活检以确诊原发性干燥综合征。这样的活检常由口腔专科医师或经专业培训过的临床医师操作。
对口眼干燥的测评也是有用的。在这些测评中，针对眼干的希尔默试验和针对口干的静态唾液流速检测可由经过适当训练的临床医师进行。尽管对大唾液腺进行超声检查还没有正式包含在分类标准中，但该检查可能显示四大唾液腺（腮腺和颌下腺）的低回声或无回声区，对诊断或纵向评估可能有帮助（图2）18。
图2. 一例原发性干燥综合征患者的腮腺超声扫描图
本病的主要超声检查结果特征为多处低回声或无回声区（在此扫描中＞10处）（红色箭形），在这些无回声区边缘有超声波高回声区（蓝色箭形），有时有血管过度形成（白色箭形）。这些异常通常发生在4个大唾液腺（腮腺和颌下腺）。图片由Hopitaux Universitaires Paris Sud的Dr. Gilles Gailly提供。
EULAR已经验证了评定原发性干燥综合征疾病活动性的两个指数。其中，EULAR干燥综合征患者报告指数（EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index，ESSPRI）是3个视觉模拟量表的平均值，由患者自己填写一份简单的问卷中口眼干燥、疲劳和疼痛的评估（补充附录图S1，与本文全文可在NEJM.org获取）。EULAR干燥综合征疾病活动度指数（ESSDAI）20评估了该疾病12个方面的全身性并发症，此指数仅用于临床试验（补充附录表S1）。
淋巴瘤风险
原发性干燥综合征患者罹患B细胞淋巴瘤的风险是普通人群的15～20倍（终生风险，5%～10%）21,22，这一高风险可以归因于该病症状态下的慢性B细胞激活。这些淋巴瘤大多为B细胞非霍奇金淋巴瘤，且主要属于低级别、边缘区组织学类型。淋巴瘤经常发生在原发性干燥综合征活跃的器官中，例如唾液腺，因而主要属于黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤22。
表2列出了原发性干燥综合征患者中与淋巴瘤风险增加相关的特征；这些特征中的大多数可通过临床检查或血液检查来评估。建议每1～2年做1次这些检查中最简单的项目（淋巴细胞计数、蛋白质电泳、类风湿因子、C3和C4蛋白及冷球蛋白）。对高危患者，可能需要每6个月检查1次，尽管数据显示密切监测对结局改善的效果有限。如果怀疑患者罹患淋巴瘤，医学影像检查（例如正电子发射断层扫描）可以帮助判定，但是确诊必须依靠组织活检。
表2. 原发性干燥综合征患者发生淋巴瘤的风险因素
* TNFAIP3表示肿瘤坏死因子α-诱导蛋白-3。
† EULAR的原发性干燥综合征活动度指数评分（ESSDAI）范围为0～123分，5分表示活动度中等，13分表示活动度较高。
‡ 病灶评分是指单核细胞浸润数量，单核细胞浸润指的是在唇小唾液腺活检样品中每4 mm2内炎症细胞计数≥50分。评分≥1分表明有原发性干燥综合征。
管理
对随机临床试验的系统性综述表明毒蕈碱激动剂（盐酸毛果芸香碱和盐酸西维美林）对治疗原发性干燥综合征患者的口干有益，对眼干也有益，但益处较小23。一项在373例患者中进行的有安慰剂对照的临床试验评价了两种剂量毛果芸香碱（每6小时2.5 mg和5 mg）的疗效，结果显示5 mg组相对安慰剂组在口干（61% vs. 31%，P＜0.001）和眼干（42%vs. 26%，P=0.009）症状上获得更高频率的改善；2.5 mg剂量对这些结局无显著影响24。毒蕈碱激动剂的主要副作用是出汗，可以通过逐渐提高剂量将出汗减至最低（例如，毛果芸香碱起始剂量可以定为每日1～2次，每次2 mg，而后逐渐提高到每日3～4次，每次5 mg）。与安慰剂相比，外用环孢素滴眼液（0.05%或0.1%浓度）在中度或重度眼干及炎症患者中获得了较好的泪液生成和症状评分改善效果，尽管不同研究的结果不尽相同23。对于这些患者不推荐使用糖皮质激素滴眼液，因为它们不是很有效23，还会带来不良反应，包括角膜损伤和眼内压增高。定期牙科检查和保持口腔卫生对降低与口干燥相关的龋齿及牙周病风险至关重要。
目前尚无随机临床试验评价镇痛药对原发性干燥综合征的疗效。根据临床实践经验，简单镇痛药（例如对乙酰氨基酚）可以作为止痛的一线疗法；非甾体抗炎药可能适用于关节痛。原发性干燥综合征患者的神经痛一般用加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀治疗，与小剂量阿米替林相比，使用这些药物伴随的口眼干燥程度较低。对于原发性干燥综合征患者中极为普遍的疲劳症状，目前还没有有效药物。
目前为止，尚无免疫调节药物被证实对原发性干燥综合征有疗效。重度器官病症的治疗遵循SLE或其他结缔组织病的治疗指南。常用药物包括羟氯喹（具有干扰素活性）、泼尼松、甲氨蝶呤、麦考酚钠、硫唑嘌呤和环孢素；在这些药物中，只有羟氯喹经过了纳入原发性干燥综合征患者的随机临床试验的研究。尽管开放标签研究曾提示使用羟氯喹可改善症状，但针对该药的一项随机临床试验显示，与安慰剂相比，主要结局无显著组间差异，本试验的主要结局为在患者报告的3项结局中（口眼干燥、疲劳和疼痛）至少两项改善≥30%，两组中达到主要结局的患者比例分别为17.9%和17.2%（比值比1.01；95%置信区间，0.37～2.78）25。相对于安慰剂，使用羟氯喹与较低的IgM水平相关，但是进行多重比较校正后，该差异并不显著。不过，参与该项临床试验的患者初始全身性疾病的活动度较低，而且主要结局比值比的置信区间范围较宽，意味着不能排除实际获益的可能性。基于这些观察结果，以及干燥综合征与SLE的相似性，羟氯喹依然被用于治疗原发性干燥综合征患者，尤其是有紫癜和关节症状的患者。
仅有很少的生物制剂曾在原发性干燥综合征的治疗中进行过严格研究，且多项研究中无一显示统计学显著的疗效。对英夫利西单抗和依那西普的随机、对照临床试验表明，在主要复合结局即以视觉模拟量表评价的关节痛、疲劳和干燥症状方面未有显著改善26,27。
有4项随机、对照临床试验评估了单克隆抗CD20抗体利妥昔单抗的疗效。第一项临床试验仅纳入17例患者，结果显示使用单疗程利妥昔单抗（给药2次）的患者以视觉模拟量表评价的疲劳症状相对于基线值有显著改善，但安慰剂组无此效果28。在另一项纳入30例患者的小型临床试验中，一个疗程的利妥昔单抗治疗与安慰剂组相比，刺激后的唾液流速这一主要终点有显著改善，而且在患者报告的疲劳以及口眼干燥方面也有显著改善29。然而，一项包括120例患者的较大规模临床试验发现，使用利妥昔单抗对24周时的主要复合终点没有显著改善，其主要复合终点包括4项视觉模拟量表评分（评价整体疾病、疼痛、疲劳和干燥）中至少有两项出现临床显著改善，尽管在部分指标的早期评价中观察到改善效果30。与该结果相似，在纳入110例患者的原发性干燥综合征患者抗B细胞疗法临床试验（Trial of Anti–B-Cell Therapy in Patients with Primary Sjögren’s Syndrome，TRACTISS）中也未发现利妥昔单抗对疲劳和口干有显著疗效，不过相对于安慰剂组，该药显示唾液流速的恶化减缓31。一项对法国自身免疫与利妥昔单抗（French Autoimmune and Rituximab，AIR）登记系统数据进行的研究纳入78例以全身性症状为主的原发性干燥综合征患者，结果表明接受利妥昔单抗治疗的患者中，约2/3的全身性症状改善，尤其是冷球蛋白血症诱发血管炎或者有持续或复发性腮腺肿大的患者32。因此，利妥昔单抗也许对治疗某些全身性症状有效。关于该药物在具备淋巴瘤风险因素条件下预防淋巴瘤的有效性的数据有限。
一项开放标签研究提示，一种B细胞激活因子抑制剂贝利木单抗（belimumab，该药已被批准用于治疗SLE）在60%的患者中有效。该结果的评价依据是5项疾病指标（包括干燥、疼痛、疲劳、全身性病症活动度和B细胞生物标志物）中至少有两项获得改善33。然而，唾液流速或泪液分泌（希尔默试验）均未有显著改善；对该药物尚需进行对照临床试验。
指南
干燥综合征基金会（Sjögren’s Syndrome Foundation）的临床实践指南委员会已颁布了原发性干燥综合征管理指南34。本文提供的建议基本与这些指南一致。
不确定领域
最近的病理生理学研究显示在原发性干燥综合征与SLE存在一系列的相似性，提示原发性干燥综合征可能是一种累及黏膜的SLE类型。1型干扰素、B细胞、浆母细胞和浆细胞全都参与了原发性干燥综合征和SLE的发病机制。针对这些细胞的药物（硼替佐米、阿塞西普、达雷妥尤单抗以及其他抗CD38抗体）的效用值得进一步研究。同样有前途的还有其他类型的B细胞靶向疗法，包括针对诸如CD40和可诱导T细胞共刺激分子（ICOS）配体等分子的药物，以及可以同时针对CD20和BAFF的药物，CD20和BAFF可能调控原发性干燥综合征中观察到的B细胞过度激活35,36（补充附录表S2）。在一项初步的随机临床试验中，接受一种选择性抗CD40抗体大剂量治疗的原发性干燥综合征患者与接受安慰剂的患者相比，在第12周时进行的ESSDAI评估结果显示疾病活动度显著较低37。
该疾病的异质性，连同治疗试验中各种不同的结果，提示为了在原发性干燥综合征患者中改善远期结局，需要制订更加个体化的治疗方案。未来的研究还将受益于不断增多的、经过验证的疾病活动度和结局评估指标，例如ESSDAI和ESSPRI。
结论和建议
本文开头病例摘要中的女性是原发性干燥综合征的典型病例，临床表现为口眼干燥、疲劳和疼痛，并有抗SSA抗体；鉴于这些临床表现，该病例的确诊无须进行唇小唾液腺活检。对该患者的治疗通常会包括使用毛果芸香碱，剂量可以逐渐增加到每日3～4次，每次5 mg，依副作用而定；同时施用口腔凝胶润滑剂以缓解干燥症状。
该患者的某些表现提示淋巴瘤风险增加，其中包括疾病活动度高、类风湿因子阳性、C4水平低、复发性腮腺肿大和紫癜。我们一般建议对有这些表现的患者密切随访，不过在该病例中这样的随访显然是必要的，因为患者有紫癜和肾功能障碍，两者均为已知的原发性干燥综合征的全身性并发症。我们应当特别关注和该病相关的间质性肾炎；需要进行包括肾活检在内的进一步评估。如果发生间质性肾炎，则应开始使用糖皮质激素治疗。免疫抑制药物对于病症未得到良好控制的患者或许也有效，这类药物也可帮助减少泼尼松的剂量。
如果考虑使用免疫疗法，根据B细胞激活和淋巴浸润主要为B细胞的事实，我们将推荐选用利妥昔单抗。此外，对利妥昔单抗的开放标签研究已显示，该药对治疗SLE患者和原发性干燥综合征患者的间质性肾炎有益6,32，尽管关于其有效性的数据尚缺乏一致性。
Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.
Dr. Mariette reports receiving grant support from Biogen and Pfizer, fees for serving on advisory boards from Pfizer, UCB, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, MedImmune, Novartis, and Janssen, and fees for serving on a scientific council from Laboratoire Français des Biotechnologies. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.
We thank Manel Ramos Casals, Department of Systemic Autoimmune Diseases, Instituto Clínic de Medicina y Dermatología, Hospital Clinic, Barcelona, for creating an earlier version of Figure 1.
译者：李春燕，University of Tennessee Health Science Center, TN；凌怀本，职业翻译
校对：侯海燕，NEJM医学前沿
Xavier Mariette, M.D., Ph.D., and Lindsey A. Criswell, M.D., M.P.H., D.Sc.
From the Department of Rheumatology, Université Paris Sud, INSERM Unité 1184, Center for Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases, Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, Hôpitaux Universitaires Paris Sud, Le Kremlin Bicêtre, France (X.M.); and the Rosalind Russell–Ephraim P. Engleman Rheumatology Research Center, Departments of Medicine and Orofacial Sciences, University of California at San Francisco, San Francisco (L.A.C.). Address reprint requests to Dr. Criswell at the Rosalind Russell–Ephraim P. Engleman Rheumatology Research Center, 513 Parnassus Ave., Rm. S857, University of California at San Francisco, San Francisco, CA 94143, or at lindsey.criswell@ucsf.edu.
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