降低甘油三酯水平高达75%，4款创新疗法公布最新临床结果

      在线上召开的欧洲肝脏研究协会（EASL）国际肝脏大会上，杨森（Janssen）/Arrowhead公司联合开发的RNAi疗法JNJ-3989，以及罗氏（Roche）/Ionis联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法GSK’836在治疗慢性乙肝患者的2期临床试验中表现出可喜的疗效，为“功能性治愈”慢性乙肝带来希望。而近日在欧洲心脏病学会（ESC）年会上，Arrowhead开发的两款RNAi候选疗法和Ionis旗下Akcea公司开发的两款ASO疗法在降血脂方面再度传来喜讯，显示了靶向RNA的寡核苷酸疗法的灵活性和治疗人数众多的大众疾病的潜力。今天药明康德内容团队将与读者分享这几款靶向创新靶点的RNAi和ASO疗法的最新临床结果。

Arrowhead Pharmaceuticals

Arrowhead公司在ESC年会上公布了两款RNAi候选疗法在1/2期临床试验中的结果。其中ARO-APOC3是一款靶向载脂蛋白C3（apolipoprotein C3，APOC3）mRNA的RNAi疗法。APOC3蛋白在调节脂类代谢方面起到重要的作用，它能够抑制肝细胞清除富含甘油三酯的脂蛋白颗粒，导致血液中的甘油三酯（TG）水平和极低密度脂蛋白（VLDL）水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，“好”胆固醇）水平降低。

ARO-APOC3旨在通过降低APOC3蛋白的表达水平，从而在降低TG和VLDL水平的同时，提升HDL水平。

▲ARO-APOC3的作用机制（图片来源：Arrowhead公司官网）

Arrowhead在ESC年会上报告了参加1/2期临床试验的健康志愿者在接受两剂皮下注射的ARO-APOC3后的血脂表现。试验结果发现：

间隔4周，接受两剂ARO-APOC3注射，能够将志愿者的APOC3蛋白水平最多降低94%（50 mg剂量），并且这一效果可以维持16周。

使用50 mg的剂量，两剂ARO-APOC3能够将志愿者的甘油三酯水平降低75%，并且效果持续长达16周。

▲ARO-APOC3能够显著降低健康志愿者的甘油三酯（TG）水平（图片来源：Arrowhead公司官网）

同时，ARO-APOC3能够将志愿者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低25%，并且将HDL-C水平提高75%。

该公司的另一款RNAi疗法ARO-ANG3靶向的是编码血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的mRNA。ANGPTL3是降血脂领域的新兴靶点。人类遗传学研究表明，失能性ANGPTL3基因突变导致LCL-C，VLDL-C，HDL-C和TG水平下降，并且降低携带这些基因突变的人群的心血管疾病风险。日前，再生元（Regeneron）公司靶向ANGPTL3的单抗疗法evinacumab已经获得FDA的优先审评资格，适应症为纯合子家族性高脂血症（HoFH）患者。

在1/2期临床试验中，间隔4周，接受两剂ARO-ANG3治疗的健康志愿者体内的ANGPTL3蛋白水平下降最高达到96%（300 mg剂量）。同时，这组志愿者的甘油三酯水平下降幅度最高达到67%，LDL-C水平下降50%。

▲ARO-ANG3显著降低健康志愿者的甘油三酯水平（图片来源：Arrowhead官网）

Arrowhead公司的首席医学官Javier San Martin博士表示：“这些积极结果支持我们将这两款RNAi疗法推入后期临床研究。它们不但具有良好的安全性和耐受性特征，而且对各自针对的靶标表现出高水平的药理活性，作用持续时间长，能够实现每4个月或6个月给药一次。我们对ARO-APOC3和ARO-ANG3作为潜在新治疗选择的前景感到兴奋。”

Ionis/Akcea

针对同样的APOC3和ANGPTL3靶点，Ionis公司旗下的Akcea Therapeutics公司也在ESC年会上公布了两款ASO疗法的2期临床结果。ASO疗法与RNAi疗法的类似之处在于它们都靶向导致疾病的mRNA，不同之处在于ASO疗法依靠RNase H降解ASO与mRNA结合产生的复合体，从而抑制致病蛋白的产生。

▲Ionis反义疗法图示（图片来源：Ionis官方网站）

Ionis和Akcea公司开发的vupanorsen是利用Ionis公司的配体偶联反义（LICA）技术平台开发的靶向降低肝脏中ANGPTL3蛋白水平的ASO疗法。

在一项随机双盲，含安慰剂对照的剂量递增2期临床试验中，总计105名高脂血症、2型糖尿病、和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者接受了不同剂量的vupanorsen，或安慰剂的治疗。

试验结果发现，患者的空腹甘油三酯水平出现剂量依赖性显著下降，在接受剂量为80 mg（每四周一次）的vupanorsen治疗的患者中，与安慰剂相比，空腹甘油三酯水平平均下降44%（p<0.0001）。在这组患者中，VLDL水平下降38%，总胆固醇水平下降19%，非高密度脂蛋白胆固醇水平下降18%，均达到统计显著。

辉瑞（Pfizer）公司已经获得这款在研疗法的开发权益，将负责进行下一步的临床开发。该公司预计将在接受过他汀类药物治疗，但是非HDL-C水平和甘油三酯水平仍然偏高的患者中进行2b期临床试验。

Ionis和Akcea联合开发，靶向APOC3的反义寡核苷酸疗法AKCEA-APOCIII-L(Rx)在2期临床试验中也达到了主要和关键性次要临床终点。在这项随机双盲，含安慰剂对照的剂量递增2期临床研究中，确诊患有心血管疾病或有高风险患上心血管疾病的高脂血症患者接受了AKCEA-APOCIII-L(Rx)或安慰剂的治疗。

试验结果表明，接受最高剂量治疗的患者组与安慰剂组相比，空腹甘油三脂水平降低62%，91%的患者在接受治疗6个月后甘油三酯水平低于150 mg/dL。同时，这些患者的VLDL胆固醇水平降低60%，HDL胆固醇水平升高42%。

结语

在全球范围内，心血管疾病仍然是导致人们死亡的首要原因之一。而降低心血管疾病风险，不但要控制LDL胆固醇，降低甘油三酯和其它有害脂蛋白指标也至关重要。Arrowhead和Ionis/Akcea公司在ESC年会上公布的结果显示，RNAi和ASO疗法作为一类创新治疗模式，能够有效地靶向调节脂类代谢的创新靶点。而且，RNAi和ASO疗法的一个潜在优势在于一次治疗可能提供长久的疗效，患者可能只需要每4-6个月打一针就可以有效控制血脂水平。这一简便的治疗模式已经在靶向PCSK9的RNAi疗法inclisiran的多项3期临床试验中得到验证。它也有望在今年成为首款获得FDA批准用于降低患者LDL-C水平的RNAi疗法。

ASO和RNAi疗法作为创新治疗模式，最初获批治疗疾病大多为罕见病。然而，随着ASO和RNAi疗法开发技术的不断进步，目前在研疗法治疗的疾病类型也开始向人数众多的大众疾病发展。而在EASL国际肝脏大会和ESC年会上公布的临床试验结果，进一步展现了这类靶向RNA的寡核苷酸疗法治疗大众疾病的潜力。诚然，这些在研疗法仍然需要3期临床试验进一步检验它们的疗效和安全性，我们预祝它们的研发进程顺利，早日造福更多患者。

参考资料：
[1] Arrowhead Presents Positive New Phase 1/2 Clinical Data on Cardiometabolic Candidates ARO-APOC3 and ARO-ANG3 at European Society of Cardiology Congress 2020. Retrieved August 31, 2020, from  https://www.businesswire.com/news/home/20200831005208/en
[2] Positive Phase 2 Clinical Data of Vupanorsen (AKCEA-ANGPTL3-L(Rx)) Presented at ESC Congress 2020. Retrieved August 31, 2020, from https://ir.akceatx.com/2020-08-29-Positive-Phase-2-Clinical-Data-of-Vupanorsen-AKCEA-ANGPTL3-L-Rx-Presented-at-ESC-Congress-2020#assets_43_177-3:28
[3] Positive Phase 2 Clinical Data of AKCEA-APOCIII-L(Rx) Presented at ESC Congress 2020. Retrieved August 31, 2020, from https://www.prnewswire.com/news-releases/positive-phase-2-clinical-data-of-akcea-apociii-lrx-presented-at-esc-congress-2020-301120533.htm