反复低热30余年，游走性多关节肿痛15年

病例资料

 

 患者女，61岁，因“反复低热30余年，游走性多关节肿痛15年”入院。

 

患者30余年前开始出现反复低热，体温最高37．7℃，多于下午五六点时出现，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，无乏力、盗汗，无咽痛、流涕，无皮疹和关节痛，未予重视。

 

15年前患者无诱因出现游走性多关节肿痛，累及双侧踝关节、膝关节、腕关节、肘关节，常单发或累及2～3个关节，持续2～3 d后疼痛可自行消失，随后又出现其他关节疼痛，服双氯芬酸钠后可缓解。偶伴晨僵，持续5～10 min，活动后可缓解。

 

3年前外院查ESR、CRP升高，糖蛋白I(GPI)阳性，ANA(±)，抗链球菌溶血素阴性，抗CCP抗体、AKA、抗角蛋白抗体阴性，诊断RA，予甲氨蝶呤、雷公藤、吡罗昔康和中药偏方等治疗，症状仍无明显变化，因胃部不适等停药。

 

既往：诊断双膝关节OA病史20余年。近10余年有口干、夜尿增多，查抗SSA抗体阳性，诊断“SS”。慢性胃炎病史3年，甲状腺功能减退症2年。母亲有游走性多关节肿痛病史，病因不详。

 

入院查体：体温37．3℃，脉搏90次/min，呼吸18次/min，血压120/70mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)。全身皮肤黏膜无皮疹及皮下出血点。全身浅表淋巴结未及肿大。心肺腹查体未见明显异常。双下肢无水肿。左侧腕关节内侧、双侧踝关节、双侧膝关节肿胀，轻压痛。活动可，双膝关节浮髌试验阴性。其余关节无肿胀、压痛及活动受限。肌力及肌张力正常。

 

人院后检查：血白细胞6.12x109/L，分类正常，血红蛋白112班，血小板241x109/L，ESR 40 mm/1 h，CRP 30.5 mg/L，球蛋白34.1g/L(轻度升高)，RF、抗链球菌“O”抗体、抗CCP抗体均阴性。

 

甲状腺功能可见三碘甲状腺原氨酸(T3)1.10 nmoI/L(降低)、促甲状腺素(TSH)6.621 mU/L(升高)，血清铁279 ug/IJ(降低)、总铁结合力2 680ug，L(降低)，全段甲状旁腺激素42．1 ng/L(正常)。

 

膝关节关节液检查：外观浑浊，白细胞1 713/mm3，腺苷酸脱氨酶3．3 U/L，培养阴性。手、足、腕、膝、踝及骨盆X线片示关节退变、关节软骨及软组织可见点状、片状高密度影(见图1)。

 

关节B超：左侧膝关节探查髌上囊可见积液，最大液深约6.9 mm，关节内可见明显滑膜增生，增生的滑膜内及关节囊上可见多发点状强回声，股骨的髁间软骨内部可见点线样强回声沉积物。

 

膝关节液病理检查：(关节液)超薄细胞学苏木精一伊红(HE)染色涂片可见多量中性粒细胞及组织细胞，少量淋巴、浆细胞。

 

超薄细胞学未固定染色涂片：部分细胞内可见四边形或菱形无色结晶体，简易偏光镜显示可见结晶体折光。

 

最终诊断为：焦磷酸钙沉积病(calcium pyrophosphate deposition，CPPD)

 

治疗：予双氯芬酸钠外用、塞来昔布胶囊(西乐葆)口服对症止痛治疗。双膝0A建议行关节镜清理治疗。

 

讨论

 

1961年。McCarty等首次在1例急性滑膜炎患者的关节液中鉴定出焦磷酸钙(calciam pyrophosphate，CPP)结晶，明确CPPD的诊断。

 

CPPD的发生主要与核苷三磷酸焦磷酸水解酶(NTPPPH)过度激活、ANKH基因(编码焦磷酸转运通道的辅助蛋白)突变等有关。富含糖蛋白的软骨基质可促进焦磷酸钙的成核，因此焦磷酸钙主要沉积在软骨细胞周围。

 

此外，钙离子或无机焦磷酸盐水平升高、软骨基质环境的改变等都会促进局部焦磷酸钙过饱和，促进焦磷酸钙晶体的沉积。如怀疑CPPD，应注意患者关节外伤史、家族史及其他相关疾病病史(如血色病、原发性甲状旁腺功能亢进、低磷酸酯酶血症、低镁血症或原发性甲状腺功能减退)等。

 

CPPD发病率目前尚缺乏相关数据，既往流行病学研究多以影像学提示的软骨钙化为诊断标准，2003年英国一基于社区人群的研究发现软骨钙化的发病率为7%，不同性别之间无差异，但随年龄增长发病率显著增加。

 

年龄是CPPD发病的独立危险因素，在45～85岁人群中，CPPD的发病风险每隔10岁将会翻倍[OR=2.25，95%CI(1.79，2.82)]。有学者认为45岁以下患CPPD，尤其是多关节受累者，如无相关代谢性疾病，高度提示与遗传相关。

 

 该病最常累及膝关节、腕关节、手指关节，发生率依次为8.5%、5.1%、1.7%。在行全膝关节置换的患者中，25%。43%的患者关节液中可见CPPD结晶。

 

一项对60岁以上人群的研究发现，中国人膝关节软骨钙化的发病率显著低于白人(男性1．8%，女性2.7%)，中国人影像学发现腕关节软骨钙化非常罕见。CPPD急性发作时多累及单关节．超过一个关节受累罕见，仅有不足5%的患者同时多关节受累。

 

本例患者45岁左右发病，表现为多关节肿痛，累及膝关节、肘关节、踝关节、腕关节，母亲有相似病史，虽有甲状腺功能减退症、SS病史，但与关节肿痛首发起病时间相差较远，结合患者家族史，遗传因素可能性大，然而，甲状腺功能减退可能加剧了CPP晶体的沉积。

 

CPPD典型的临床表现是急性发作性关节红肿热痛，病程往往呈自限性，类似痛风发作，也被称为“假痛风”，常被误诊。

 

根据临床表现将其归纳为6种类型：假痛风(A型)、假RA(B型)、假OA(急性发作型，c型)、假OA(无炎症型，D型)、无症状型(E型)、假神经营养性关节炎(F型)。

 

CPPD常与痛风及OA并存，2010年EULAR提出关于CPPD的诊疗建议，将其临床类型归纳为4型：①无症状性CPPD：患者无明显临床症状，多因其他原因行影像学检查时发现，表现为单纯的软骨钙化，或OA合并软骨钙化；②OA合并CPPD：关节内除CPP沉积外，还具有OA的影像学或组织学表现；③急性CPP晶体关节炎：患者的关节炎呈急性发作并有自限性，关节内有CPP沉积的证据，建议用这一名称替代原来的“假痛风”；④慢性CPP晶体炎性关节炎：和CPPD相关的慢性炎症性关节炎。

 

放射学及B超检查等可辅助诊断，CPPD患者关节平片常提示软骨或韧带、滑膜等钙化，并伴有关节退行性变。软骨下囊肿、骨赘形成、骨或软骨碎片是CPPD合并关节退行性变的特征性表现，其他特征性表现包括掌指关节骨边缘方形化及钩状骨赘形成、桡腕关节间隙变窄、舟月关节分离、髌股关节严重退变，CT提示骶髂关节真空现象、Crown dens综合征(枢椎齿突尖出现冠状或环状钙化斑)等。

 

超声检查可显示透明软骨或纤维软骨内部线样或点样分布的强回声沉淀物，第一跖趾关节和膝关节最易观察到上述现象，沉积物位于软骨内部而不是软骨表面是CPPD与痛风的重要鉴别点。近期研究表明超声对诊断CPPD的敏感性显著高于X线。

 

CPPD患者关节液检查极为重要，偏振光镜下鉴定到双折光的晶体可确诊此病。焦磷酸钙晶体与痛风患者关节液中尿酸一钠晶体的主要鉴别点在于：①形状：焦磷酸钙晶体形态多变，除了典型的菱形，还有杆状、立方形等多种形态；尿酸一钠晶体为针状。②大小：焦磷酸钙晶体直径为0.5-10 um，远小于尿酸一钠结晶，因而很难被观察到，有些焦磷酸钙结晶甚至很难被1 000倍的相差显微镜观察到。③折光特性：焦磷酸钙晶体为双折光，而尿酸一钠结晶不折光。

 

但因CPPD与痛风经常共存，关节液中观察到两种结晶的可能性也较常见。急性焦磷酸钙晶体关节炎患者关节液中结晶一般被多形核细胞所吞噬，分布在细胞内。而在慢性无症状患者，关节液中焦磷酸钙结晶可分布在细胞外，且白细胞数量较低。

 

本例患者关节疼痛呈急性发作，4-5 d可自行缓解，关节液中自细胞显著增高，以中性粒细胞为主，细胞内可见焦磷酸钙结晶，符合急性焦磷酸钙晶体关节炎的表现。因关节痛有时单发，有时累及多个关节，与痛风及RA易混淆。

 

患者血尿酸水平正常，影像学及关节液病理均可除外痛风。患者既往病程中多关节受累、晨僵及RF升高，易误诊RA，但因受累关节及病程为自限性，与RA的表现不符，x线片表现为关节软骨及周围软组织钙化、骨赘形成，而RA常表现为骨侵蚀和骨破坏。

 

CPPD的治疗分为非药物治疗和药物治疗两部分，应根据临床类型、危险因素、合并疾病而调整。急性焦磷酸钙晶体关节炎患者可予以冰敷、暂时制动、关节液抽吸及长效糖皮质激素注射，口服NSAIDs及小剂量秋水仙碱被证明在急性焦磷酸钙关节炎患者中有效，长期小剂量口服可起到预防CPP急性发作的作用，但因其不良反应及并发症而使用受限。

 

如上述治疗症状仍不能控制，可考虑短期口服或注射糖皮质激素。慢性焦磷酸钙晶体炎症性关节炎患者推荐应用低剂量上述药物。

 

既往研究证实甲氨蝶呤、羟氯喹等免疫抑制剂对此病无效，且增加不良反应旧。无症状CPPD不需特殊治疗，已经形成的焦磷酸钙沉淀不能逆转，但推荐对伴随疾病(如甲状旁腺功能亢进、血色病、甲状腺功能减退等)予以积极治疗。

 

对于CPPD合并OA的患者可按OA处理，因CPP晶体有致炎作用，手术取出晶体可缓解症状。本例患者曾误诊为RAl0余年，服用甲氨蝶呤、雷公藤、解热镇痛药及偏方等多种药物治疗，因药物不良反应而停用，提示本病极易误诊和误治。

 

综上所述，CPPD在中国人群中发病率较低，以多关节肿痛为表现者罕见，易误诊和误治，x线及B超显示软骨钙化、有相似家族史及相关疾病病史者需警惕此病，病理确诊需见到符合病变的结晶。

文章来源：中华风湿病学杂志2016年4月20卷4期