EAN 2022 ｜看多发性硬化领域，“老当益壮，新人辈出”

*仅供医学专业人士阅读参考

特立氟胺治疗MS，EAN 2022提供了更多的充分依据，让临床医生手中的“武器”变得更加锋利。

2022年6月25日至28日，备受神经病学领域瞩目的第8届欧洲神经病学大会（EAN）在维也纳举行。脑血管病、运动障碍、癫痫、神经免疫性疾病、认知障碍、周围神经病……各个门类应有尽有。

其中，多发性硬化（MS）作为一类神经系统自身免疫性疾病，相关研究近年来发展迅速，一直是EAN的热门疾病。本届大会，向我们展示了MS风平浪静之下的暗流奔涌，特立氟胺治疗MS的中国声音以及特立氟胺在特殊人群中的使用。本篇采撷3个主题与大家分享，以飨读者。

MS阴燃病灶：平静水面下的暗流

▌ 什么是阴燃病灶？

近年来，越来越多的研究提示，MS患者即使未发生复发，脑内也可能存在阴燃病灶（smouldering disease），甚至阴燃病灶在疾病早期就已经发生^[1]。图1生动的展示了具有阴燃病灶的MS患者的一些表现。

图1 MS患者阴燃病灶的一些表现（图片来源：EAN大会，演讲主题为“Facing the challenge：recognising and managing smouldering disease”的PPT）

阴燃病灶其实是一个概括性的词汇，其特点是与神经退行性改变有关的慢性炎症，可导致疾病残疾的进展（图2）。阴燃病灶可累及白质和皮质，在疾病早期尚未发生临床症状时就已经开始出现，贯穿MS整个病程。

图2 MS阴燃病灶（图片来源同图1）

那么阴燃病的病理驱动因素有哪些呢？大致可以分为6类（图3）^[1]：

（1）脱髓鞘、能量缺乏，如线粒体功能障碍；

（2）中枢神经系统（Central nervous system, CNS）或系统性感染：EB病毒、人内源性逆转录病毒、尿路感染、肺部感染等；

（3）固有免疫激活：小胶质细胞激活，星形胶质细胞增生等；

（4）适应性免疫因素：鞘内B细胞和浆细胞，寡克隆IgG带，补体激活，抗体Fc受体激活，细胞毒性T细胞激活等；

（5）生活方式和合并症：缺乏锻炼、吸烟、不健康饮食等；

（6）年龄因素：年龄相关的铁质沉积，端粒缩短，无法再髓鞘化等。

图3 MS阴燃病灶的病理驱动因素^[1]

▌ 阴燃病灶的评估方法

MS阴燃病灶如同平静水面下的汹涌暗流，很多看似病情稳定的患者，实际上在生活中可能已经出现了一些功能下降。MS阴燃病灶，在临床上其实可以通过一些评估方法进行观察和早期发现。2022 EAN就提供了一些评估方法。

（1）生物标志物

研究较多的是神经丝蛋白轻链（Neurofilament light, NfL），在临床症状发生前6年，MS患者就出现了血清NfL升高^[2]。

（2）运动功能评估

定时25英尺步行（Timed 25-Foot Walk Test, T25-FW）用于评估患者的下肢功能。9孔钉测试（the 9-hole peg test, 9HPT），用于评估患者的上肢功能。扩展残疾状态量表评分-Plus（expanded disability status scale-Plus, EDSS-Plus）则为MS疾病进展提供了一种综合性的评估方式（图4）^[3]。

图4 EDSS-Plus

（3）认知功能评估

阴燃病灶可以对患者的认知功能造成影响。一项对27例影像学孤立综合征患者的研究发现，1/3的患者存在全面的认知功能下降，最常受损的认知域为言语加工和记忆^[4]。MS简明国际认知评估（the Brief International Cognitive Assessment for MS, BICAMS）^[5]可对患者的不同认知域进行评估。BICAMS包括3个测试：1）符号‐数字模式测验（the Symbol Digit Modalities Test, SDMT）；2）加州语言学习测验-Ⅱ（The California Verbal Learning Test-Ⅱ, CVLT-Ⅱ）前5项回忆测验；3）简明视空间记忆测试-修订版（The Brief Visuospatial Memory Test –Revised, BVMT-R）前3项回忆测验。

（4）影像学评估

影像学上，可通过磁共振、正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography, PET）评估阴燃病灶（图5）。提示阴燃病灶的特征有中央静脉征、顺磁性边缘病变、缓慢进展病变（slowly evolving lesions, SEL）、软脑膜下皮质病变、弥漫性小胶质细胞激活、脑萎缩。

图5 一例55岁影像学孤立综合征患者的磁共振^[4]

B细胞、小胶质细胞和BTK抑制剂

对阴燃病灶进行干预，将从整体上减缓CNS炎性病变，阻止MS患者缓慢下降的神经功能。目前已经上市的MS疾病修饰治疗（disease-modifying treatment, DMT）药物，主要针对外周驱动的急性局灶性炎症^[6]，对于阴燃病灶作用有限。

以往认为CNS是自身免疫攻击的被动靶点，但目前认为CNS也主动参与了MS的病理过程。CNS中的驻守B细胞可以形成滤泡结构，导致炎症和神经退行性改变^[7]，而这些CNS驻守B细胞不受B细胞耗竭药物的影响^[8]；小胶质细胞是CNS中最常见的免疫细胞，生理状态下促进CNS稳态。小胶质细胞的主要作用有吞噬病原体和细胞碎片，维持突触和脑网络的完整性，维持和促进髓鞘化等，激活后的小胶质细胞在神经免疫和神经退行性改变中均发挥着重要作用，是MS阴燃病灶的重要驱动因素^[9,10]（图6）。

图6 小胶质细胞在阴燃病灶中的驱动作用（图片来源：EAN大会，演讲主题为“The need to target smouldering disease”的PPT）

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase, BTK）是一种细胞质非受体酪氨酸激酶，通过多种细胞表面分子传递信号，并在除T细胞、自然杀伤细胞和浆细胞之外的所有造血系统细胞中表达^[11]。在B细胞和小胶质细胞发挥免疫学作用的信号通路中，BTK是其中的重要激酶^[12]。BTK抑制剂一方面可以调节B细胞功能，另一方面可以阻止小胶质细胞的活化，减少炎性细胞因子的释放，进而有助于减少轴突损伤和突触丢失（图7）^[12]。因此，BTK抑制剂在MS阴燃病灶治疗方面具有良好的前景。

图7 BTK抑制剂的作用（图片来源同图6）

特立氟胺的中国声音

特立氟胺是MS疾病修饰治疗（DMT）药物之一，目前已经在中国上市4年。此前，包括TEMSO、TOWER、TOPIC在内的多个Ⅲ期临床试验已经验证了特立氟胺在CIS和复发性MS患者中的有效性和安全性^[13-15]。那么特立氟胺在中国的安全性如何，疗效如何呢？

针对中国汉族人群ABCG2基因突变率高，可能影响特立氟胺血药浓度的特点，中国研究者对比了ABCG2基因野生型（40人）和突变型（c.421C>A，42人）MS患者服用特立氟胺（14mg/天）24周的药代动力学情况，两组患者基线特征无显著性差异。研究发现，药代动力学参数血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）、血药峰浓度（Cmax）在ABCG2野生型和突变型患者中相似，具体数值见图8。安全性方面（图9），野生型和突变型患者均未发生治疗相关的严重TEAEs，野生型组有一人因为TEAE而停止用药。总之，ABCG2基因突变不影响特立氟胺的药代动力学，而且特立氟胺对于ABCG2基因野生型和突变型患者有相似的安全性。

图8 ABCG2野生型和突变型患者药代动力学参数（图片来源：EAN大会，题目为“Evaluation of relationship between ABCG2 mutation and teriflunomide exposure and safety in Chinese RMS patients”的电子壁报）

图9 ABCG2野生型和突变型患者安全性指标（图片来源同图8）

特立氟胺在中国使用的真实世界研究一直以来缺乏多中心研究。EAN上的另一项中国声音则第一次报道了特立氟胺多中心的回顾性研究，提供了较大规模的特立氟胺使用的真实世界的数据。

该研究纳入了2017年1月1日至2021年8月31日期间使用特立氟胺治疗的MS患者315例，其中有效性分析针对用药6个月及以上的250例患者，患者来自中国东、中、西部4所三甲医院。主要终点为年复发率，次要终点包括EDSS评分、特立氟胺持续使用时间和安全性评价。研究显示使用特立氟胺治疗后年复发率显著低于使用前（0.23±0.47 vs 1.02 ± 0.69，P<0.005），年复发率下降了77.3%；治疗后EDSS评分低于基线水平，但未达到统计学显著性；特立氟胺的中位使用时间为12个月，39名患者使用时间超过了24个月；安全性方面，65.4%未出现任何不良事件（图10）。该研究提示，中国复发性MS患者，使用特立氟胺与较低的年复发率和减少残疾积累有关，并且不良事件发生率低，耐受性好。

图10 主要终点及次要终点（图片来源：EAN大会，题目为“REAL-WORLD EFFECTIVENESS AND SAFETY OF TERIFLUNOMIDE IN CHINESE MS PATIENTS：A MULTI-CENTER RETROSPECTIVE STUDY”的电子壁报）

特立氟胺在特殊人群中的使用

孕妇和儿童一直以来是药物使用的重点关注对象。2022 EAN大会上，有两项重要的关于孕妇和儿童使用特立氟胺的报道。

特立氟胺治疗多发性硬化患者的妊娠结局研究收集了2018年1月日至2021年7月31日共398次妊娠结局。此研究与先前收集到2018年12月31日的研究结果类似^[16]，即特立氟胺治疗多发性硬化患者的妊娠结局，包括自然流产、胎儿畸形发生率与在普通人群中观察到的结果类似。报告的病例没有显示出流产或出生缺陷的具体模式或趋势，也没有改变对接触特立氟胺的妊娠结局的总体评估。对于妊娠期暴露于特立氟胺的监测将持续进行。使用特立氟胺请谨遵说明书^[17]：已怀孕女性及未使用有效避孕措施的育龄女性禁用特立氟胺。在特立氟胺治疗期间，以及在特立氟胺治疗后的药物加速消除程序期间，建议育龄女性使用有效的避孕措施。如患者怀孕，请停用特立氟胺，并使用药物加速消除程序。

与成人MS相比，儿童MS复发率更高^[18]，但治疗选择却更少。2021年发表的为期两年的TERIKIDS研究（随机对照、双盲、Ⅲ期临床试验）显示，与安慰剂相比，特立氟胺在数值上降低了10-17岁儿童复发性MS患者的复发率，且显著降低了新发或扩大的T2病灶或T1增强病灶数目^[19]。

2022 EAN大会展示了TERIKIDS研究后续的开放标签扩展研究的结果：有效性方面，结合双盲阶段和开放标签阶段的数据，特立氟胺/特立氟胺组临床复发和24周持续残疾进展均在数值上低于安慰剂/特立氟胺组；特立氟胺/特立氟胺组显著减少了新发或扩大的T2病灶或T1增强病灶数目。安全性方面，总体来说，儿童患者对特立氟胺的耐受良好，与核心研究阶段观察到的结果一致。此外，2021年欧盟批准了特立氟胺用于治疗10岁及以上儿童复发缓解型MS，成为欧盟第一个可用于儿童和成人复发缓解型MS治疗的口服一线用药^[20,21]。

 

专家点评

MS的阴燃病灶是MS领域近年来的研究热点，本次EAN大会也将关注的目光投向了阴燃病灶。阴燃病灶并非“触不可及”，前文中提及的评估方法可应用于临床实践中，注意对患者的长期随访，将评估数据与基线对比，有助于及早发现患者的功能减退。对于阴燃病灶的干预，BTK抑制剂具有较好的前景，期待有更多的研究成果。

特立氟胺于2013年在欧洲上市，2018年在我国上市。对上市后的药物进行安全性、疗效性方面的真实世界研究非常重要。EAN上我国研究者的数据显示，复发性MS患者使用特立氟胺降低了年复发率，药物耐受性也较好，不良事件发生率低。特立氟胺在特殊人群中的应用也有了更多研究结果。这些证据将使临床医生和患者在使用特立氟胺治疗MS时，增加更多的充分依据，让“武器”变得更加锋利。

点评专家

周红雨 教授

四川大学华西医院主任医师，教授，博士生导师

担任四川省医学会神经病学专业委员会神经免疫专业学组组长

中国医师协会神经内科医师分会神经免疫疾病专业委员会委员

中国卒中学会免疫分会常务委员及中国免疫学会神经免疫分会委员

中国神经免疫学和神经病学杂志编委

参与制定多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、重症肌无力、格林巴利综合征等多个神经免疫性疾病的专家共识和诊疗指南

参考文献

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[20]https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/aubagio

[21]https://www.globenewswire.com/news-release/2021/06/18/2249701/0/en/European-Commission-approves-Aubagio-teriflunomide-as-the-first-oral-MS-therapy-for-first-line-treatment-of-children-and-adolescents-living-with-relapsing-remitting-multiple-sclero.html

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