专家介绍
胡学强
中山大学附属第三医院神经病学科二级教授、一级主任医师、博士生导师
中山大学附属第三医院神经病学科带头人
中国免疫学会神经免疫分会主任委员
中国卒中学会免疫分会主任委员
中华医学会神经病学分会原副主任委员
中华医学会神经病学分会神经免疫学组原组长
广东省卒中学会法定代表人、副会长
《中国神经免疫学和神经病学杂志》主编
专家点评：
多发性硬化复发-缓解期的治疗以疾病修饰治疗即 DMT 为主，特立氟胺作为国内推荐的一线 DMT 口服药物，其长期用药的有效性和安全性受到广泛关注。本文对特立氟胺长期用药的 TOWER 延长试验、TEMSO 延长试验等结果进行了解读，证实特立氟胺长期应用具有良好的疗效，另外对肝功能受损、脱发、感染、妊娠结局等不良事件的发生风险进行探讨，确定了特立氟胺的安全性。上述研究为临床医生选择安全、合理的给药方案奠定了理论基础。
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种严重、终身、进行性、致残性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，由于免疫系统攻击自身而引起的炎性和神经退行性病变，好发于 20-40 岁的青壮年。该病以易复发为特点，因此除急性期的治疗外，复发-缓解期的治疗具有同样的重要性。疾病修正治疗（disease-modifying therapy, DMT）已逐渐成为 MS 治疗的长期综合管理策略，长期有效的治疗可减少 MS 复发频率、减轻恶化的程度、延缓疾病自然进程并缓解患者临床症状，改善患者预后。目前，中国获批上市的 DMT 药物有口服特立氟胺、芬戈莫德和注射用重组人 β-1b 干扰素，其中特立氟胺是唯一有中国三期临床疗效安全性数据的药物，也是《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识》推荐的 DMT 一线口服治疗药物【1】。由于 MS 是终身性的神经退行性疾病，因此长期用药的有效性及安全性问题值得关注，特立氟胺用于复发型 MS 患者的Ⅲ期 TOWER 延长试验【2】（最长达 6.3 年）、用于 MS 患者的 TEMSO 延长试验【3】（随访长达 9 年）、用于临床孤立综合征患者的 TOPIC 延长试验【4】均已证实了特立氟胺长期治疗的疗效与安全性。本文将主要结合 TOWER 延长试验和 TEMSO 延长试验的研究结果，进一步探讨特立氟胺长期治疗的有效性及安全性。
研究显示特立氟胺治疗 MS 具有良好的长期有效性
一项近期发布的对 TEMSO、TOWER 和 TENERE 研究的 2 期和 3 期临床试验的汇总及事后分析评估了特立氟胺治疗 MS 的长期疗效【5】。在核心期，患者根据研究开始时的治疗状态分为三组，在核心期 延长期，患者被重新基线化至开始特立氟胺 14 mg 治疗的时间，并根据既往治疗状况进行分组。分组情况及疗效评估终点（图 1）。
图 1 分组情况及疗效评估终点
结果显示，在研究的核心期，特立氟胺 14 mg 与安慰剂相比显著降低了 ARR。在核心期和延长期，三组患者改为特立氟胺 14 mg 治疗后的 ARRs 均较前减低（图 2）。在第 5 年，所有分组的 12 周 CDW 评分都相似（图 3），EDSS 评分在第 8 年保持稳定。这些结果表明，无论治疗史如何，特立氟胺 14 mg 在短期和长期都是有效的。
图 2 不同分组患者接受特立氟胺 14 mg 治疗及安慰剂对照的调整 ARR 的对比
图 3 特立氟胺 14 mg 治疗的 12 周 CDW 评分（核心期 延长期）
特立氟胺治疗 MS 保证治疗效果的同时具有良好的长期安全性
长期服用特立氟胺后常见的不良事件（adverse events，AEs）包括鼻咽炎、头痛、恶心、泌尿系感染、流感、腹泻和丙氨酸转氨酶（ALT）升高等，在 TOWER 延长试验中，所有治疗组（安慰剂/特立氟胺 14 mg 组，特立氟胺 7 mg/14 mg 组，特立氟胺 14 mg/14 mg 组）的任意 AEs 发生率相似，长期安全性与 TOWER 核心研究一致。导致永久终止治疗的 AEs 发生率较低，且各组之间相似。在 TEMSO 延长试验中，最常见的 AEs 为鼻咽炎、头痛和丙氨酸转氨酶（ALT）升高，这与 TEMSO 核心研究结果一致。
肝功能受损——随治疗时间延长而减少
在 TEMSO 延长试验中，最常报告的与肝脏疾病相关的不良事件是短暂的 ALT 升高。在第 1 年内，从安慰剂转为特立氟胺的患者发生 ALT 升高的现象比起持续使用特立氟胺的患者更为常见；然而，在随后的几年中，所有治疗组的 ALT 升高都较低。在 TOWER 延长试验中，特立氟胺 7 mg/14 mg 组和特立氟胺 14 mg/14 mg 组 ALT 升高的发生率较核心研究期间均有下降。这些发现提示，在开始特立氟胺治疗后短期内发生 ALT 升高的可能性会高一些，但随着治疗时间的延长，ALT 升高的不良事件发生率会逐渐降低。
脱发——随治疗时间延长而减少
与由化疗或放疗可能引起的生长期突然大量脱发（可导致丢失 >80% 头发）不同，特立氟胺仅可导致休止期脱发，即当毛囊恢复正常毛发周期并开始生长新发时，毛发生长自发性恢复【6】（图 4）。
图 4 特立氟胺导致脱发的机制
TEMSO 延长试验中，安慰剂/特立氟胺 14 mg 组和安慰剂/特立氟胺 7 mg 组分别有 17% 和 8% 的患者报告脱发，没有导致停止治疗的病例。大多数患者无需矫正治疗即可康复。在延长的第 1 年，从安慰剂改为特立氟胺的患者脱发的发生率高于持续使用特立氟胺的患者，在随后的几年里，这种改变并不明显。TOWER 延长试验中，特立氟胺 7 mg/14 mg 组和特立氟胺 14 mg/14 mg 组脱发的发生率较核心研究期间均有下降，提示随着治疗时间延长，脱发的发生率可逐渐减低。
感染风险——不会增加机会性感染风险
TEMSO 延长试验中，感染主要为轻度上呼吸道感染，包括鼻咽炎、流感、鼻窦炎和上呼吸道感染，很少有严重的感染，机会性感染并不常见。TOWER 核心研究中，安慰剂组和特立氟胺组感染发生率相似，在延长试验期间，特立氟胺 7 mg/14 mg、特立氟胺 14 mg/14 mg 组感染发生率与核心研究同剂量组保持一致，且特立氟胺治疗未带来严重感染发生率的增加。令人意外的是，TOWER 延长试验期间，从安慰剂转为特立氟胺 14 mg 治疗，还观察到感染发生率有所下降。原因可能为特立氟胺是免疫调节剂，而非免疫抑制剂，不会影响机体的保护性免疫应答【7】。既往也有研究证实，接受特立氟胺治疗的 MS 患者对季节性流感疫苗能够产生足够的免疫反应【8】。此外，特立氟胺可导致细胞阻滞在 G1/S 期，阻碍病毒复制，这或许对感染风险的降低带来保护作用【9】。而在部分其他 DMT 药物的治疗中，观察到了感染风险的增加，如注射那他珠单抗治疗的患者流感、泌尿道感染、上呼吸道感染和鼻咽炎的总体发病率呈上升趋势【10】，口服芬戈莫德或富马酸二甲酯的患者机会菌感染风险增加，如人乳头瘤病毒（HPV）、水痘-带状疱疹病毒等【11-13】，另外上述药物均可能导致进行性多灶性白质脑病（PML）事件的增加【14】。
目前全球处于新冠后疫情时代的特殊时期，在防控常态化、疫苗研制尚未成功的情况下，特立氟胺对机体免疫系统的保护的特性显得尤为重要。Maghzi 等人报道了 5 例接受特立氟胺治疗的 MS 患者，患新冠肺炎后表现为自限性感染过程，且没有 MS 的复发【15】。另一项研究报道了 6 例患新冠肺炎的 MS 患者，指出在新冠肺炎感染的 MS 患者中继续接受特立氟胺治疗可能是安全的【16】。
妊娠——尚无明确致畸证据
MS 好发于 20-40 岁的人群，其中女性患者约为男性的 3 倍，很多患者为育龄女性，因此 DMT 治疗对妊娠的影响是一个重要的临床问题。妊娠或计划妊娠的女性和男性患者禁用特立氟胺，已使用者可以通过药物加速消除程序。TOWER 延长试验期间，共报道了 11 例妊娠事件，除了 1 例妊娠结局未知外，其余均中止治疗并接受特立氟胺加速消除程序。妊娠结局包括 5 例健康活产儿，3 例存在髋关节发育不良、输尿管扩张症、大疱性脓疱病或新生儿黄疸，2 例人工流产，1 例自然流产。TEMSO 延长试验中，总共发生了 14 例妊娠事件，有 9 例活产（新生儿均没有出现结构或功能缺陷），2 例人工流产和 3 例自然流产。
此外，针对特立氟胺临床试验及上市 5 年后的数据分析发现，对于 222 例已知结局的存在特立氟胺暴露的妊娠女性，其中 48.2% 有活产儿，28.4% 选择性流产，21.2% 自然流产，1.4% 异位妊娠，0.5% 死产，0.5% 孕产妇死亡导致胎儿死亡。在已知妊娠结局的病例中，共报告了输尿管扩张症（重大缺陷）、先天性脑积水、心室间隔缺损、右脚外翻畸形四个先天缺陷。临床试验中，重大出生缺陷的发生率为 3.6%，上市后数据为 0%，与一般人群的发生率（2%–4%）一致【17】。
总 结
综上，目前的研究结果提供了进一步的证据，表明特立氟胺在 MS 的长期治疗中具有良好的有效性以及安全性。虽然无论何时开始治疗均可发挥其疗效，但仍建议尽早启动特立氟胺的治疗，以最大限度地减少疾病的复发。
参考文献
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