囊性纤维化是什么？

囊性纤维化（pulmonary cystic fibrosis，CF）是常见的常染色体隐性遗传病，属于单基因病，是CFTR基因突变引起的。主要影响上皮组织的正常功能，如气道上皮细胞、小肠、胰腺、肝脏、唾液腺、生殖道等。

CFTR基因位于7号染色体长臂（7q31.2），全长250kb，共1480个氨基酸，有27个外显子和26个内含子。该基因正常编码产生一种称为CF跨膜调节器（CFTR）的蛋白，具有12个跨膜结构域和2个核苷酸结合域（NBD1/2），还含有一个调节区R。该调节区含有蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)共有的磷酸化位点，被蛋白激酶磷酸化时，可以激活CFTR氯离子通道。

该蛋白还是ABC transporters家族的成员，该家族具有吸收营养物质，排出毒素，介导真核生物和细菌的细胞间通讯等功能。该蛋白表达在粘液腺体中，驱动液体和电解物的分泌，将粘液素、糖复合物、抗菌剂等从粘液腺体分泌，流入呼吸道中，促进粘液纤毛清除和自我防御。

当CFTR发生突变时，氯离子通道激活异常，影响细胞对整体盐的调控和水分的摄取，使通道中的粘液粘稠，在一些器官（如胰腺、呼吸道等）形成栓塞；在皮肤的汗管，氯化钠不能被重吸收，导致产生非常咸的汗液。

图1.CFTR蛋白结构预测

CFTR的激活需要cAMP介导，NBD区域会与ATP结合，但也有研究指出，CFTR可以不依赖cAMP的途径激活。

CFTR在调控离子通路的过程中发挥重要的作用，CFTR主要介导细胞内氯离子跨膜向细胞外运动，同时伴随水分子的转运。CFTR控制氯离子通道打开的过程是：cAMP的水平提高后促使磷酸激酶磷酸化R结构域中的丝氨酸；磷酸化后，促使ATP结合NBD结构域；当NBD1末端的磷酸基被剪切，CFTR的立体构象也发生改变，离子通道打开，氯离子流出；之后，当NDB2的ATP被水解时，CFTR的立体构象再次发生改变，通道被关闭。

CFTR除了本身能介导氯离子的外流之外，还能通过ROMK2与细胞内的NBD1和调控R结构域相互作用，介导钾离子向细胞外运输；还能结合ATP到PY2R蛋白上调控ORCC介导的氯离子外流通道，并且能抑制ENaC蛋白活性进而调控钠离子的内流。