我们害怕衰老，担心的不仅仅是青春的逝去，更是随着光阴逝去一同到来的各种疾病，尤其是癌症。有研究显示，从人类65岁开始，癌症及相关死亡的风险开始显著增加[1]。公认的是，这样的风险主要来自于随着年龄积累的基因突变。
基因突变与致癌物质密不可分。说到致癌物，我们常想起甲醛、香烟等来自环境的因素，但实际上人体本身也会产生可能促进癌症进展的物质。
今日《自然》杂志发表了来自美国康奈尔大学科学团队的研究成果，科学家们发现，一种代谢的副产物甲基丙二酸（MMA）会随着年龄增长在血液中积累，它可以增强癌细胞的侵袭性，促进癌症发展[2]。
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越来越多的研究证据显示，在癌症的发展中，癌细胞所处的微环境非常重要，而衰老又与癌症密切相关，所以研究者提出了一个假设：衰老可能会产生一个支持癌症的环境。
为了验证这个假设，研究者们获取了来自30岁以下和60岁以上健康人的血清，并用它们培养了两种人类癌细胞，A549是肺癌细胞，HCC1806是乳腺癌细胞。
令人惊奇的是，用年轻人血清培养的细胞，大多数（25/30）都保持着正常的上皮细胞形态，但是老年人血清培养的细胞则完全相反，大多数（25/30）都表现出纺锤样的间质细胞形态。
熟悉癌细胞特性的读者肯定一下就会发现，这种现象很像上皮-间质转化（EMT），也就是癌细胞转移和侵袭的重要一步[3]。
研究者分析了老年人血清培养的细胞，发现这些细胞E-钙粘蛋白丢失，纤连蛋白和波形蛋白增加，此外与侵袭性表型有关的serpine1和MMP2表达也增加。这些都是上皮-间质转化的主要特征。
此外，老年人血清培养还促进了癌细胞对卡铂和紫杉醇的耐药性。
衰老血清培养的癌细胞上皮-间质转化特征增加
研究者将老年人血清培养过的乳腺癌细胞注射到小鼠的尾静脉中，发现这些细胞在肺部定殖和形成转移灶的能力都大大增强了。
衰老血清培养的癌细胞侵袭和转移性更强
那么是血液中的什么成份供养了癌细胞呢？
很多人第一反应可能是促炎因子，不过在研究中，蛋白质组学分析并没有相关的发现。考虑到一些饮食方式与癌症之间也存在一定的联系，所以研究者们又转而分析了血清中的代谢物，结果老年人血清中只有三种代谢物的水平是增加的，其中又只有甲基丙二酸（MMA）一种能够诱导癌细胞的上皮-间质转化样表型。
甲基丙二酸是丙酸代谢的副产物，它通常与辅酶A形成甲基丙二酰辅酶A，再在维生素B12的辅助下转化为琥珀酰辅酶A，并随后进入三羧酸循环。而甲基丙二酸的单独水平其实正常情况下是很低的。
但是当研究者对比之后发现，老年人血清中的甲基丙二酸水平要比年轻人高得多。老年人血清中甲基丙二酸水平约为15-80μM，而年轻人血清中仅有0.1-1.5μM。
老年人血液中甲基丙二酸水平高得多
至于为何老年人血清中甲基丙二酸会积累呢？有些疾病会导致MMA的积累，比如相关酶的遗传缺陷，或者是维生素B12缺乏症，而且维生素B12的水平也会随着年龄增长而下降。所以研究者也检测了血清中的维生素B12，但是维生素B12的水平却和甲基丙二酸水平关系不大。
当然这并不能完全排除维生素B12与甲基丙二酸积累的关系，其他丙酸代谢失衡机制也可能有参与。
研究者直接使用甲基丙二酸培养癌细胞，也观察到了上皮-间质转化样表型。不过奇怪的是，在体外培养中，甲基丙二酸的水平要超过1mM才有效果，但是前文所述的老年人血清中的甲基丙二酸水平其实远低于1mM。
当研究者进一步尝试了其他的浓度，发现用5mM甲基丙二酸培养48小时，才能够在细胞内检测到与老年人血清培养4小时左右的甲基丙二酸浓度。
这是为什么呢？
研究者分析之后发现，在血清中甲基丙二酸其实是与脂质结合，以衍生脂肪酸的形式存在的。研究者认为，这可能会帮助甲基丙二酸穿过细胞膜。清除老年人血清中的脂质，也会降低血清中甲基丙二酸的水平，处理过的血清也不能促进癌细胞的侵袭性表型。
研究者还分析了甲基丙二酸作用之后细胞的遗传改变，通过基因富集分析（GSEA）发现，一些与伤口愈合、化疗药物耐药有关的基因都有改变。上调的基因编码了重构肿瘤微环境的分泌蛋白，包括促进细胞外基质重组的因子、免疫抑制细胞因子和促进细胞间通讯的配体。
经过一番筛选，研究者发现甲基丙二酸的作用是通过TGF-β2和SOX4介导，具体的机制还有待进一步探索。
由此可见衰老带来的代谢失调是肿瘤进展的核心，衰老促进甲基丙二酸的积累，而甲基丙二酸又赋予癌细胞侵袭、入侵、存活、转移的关键能力。希望这些问题能够在奇点糕变老之前解决啊~
编辑神叨叨
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