癌细胞有很多小花招可以逃避免疫系统的追杀，比如我们已经很熟悉的免疫检查点。
不过从临床研究结果来看，靶向PD-1/L1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂虽然能够改善部分患者的生存，但是并不是所有患者都能产生响应。
显然，背后还有更多的免疫机制等着我们探索。
近期，天津医科大学科学家在《自然进展》杂志上发表了新研究结果。他们发现，癌细胞竟然能够通过一种蛋白SND1“劫持”主要组织相容性复合物1类分子（MHC-1），并迫使它们进入降解程序。这使得CD8+T细胞识别癌细胞的能力下降，并最终让癌细胞逃离免疫系统的追杀[1]。
图源 | pixabay
在包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌和膀胱癌在内的多种实体瘤中，约有20%-60%的肿瘤免疫逃逸是由MHC-1缺陷、CD8+T细胞识别能力下降导致的[2,3]，具体的机制则根据癌种各有不同。
今天介绍这项研究中提到的SND1是一种新的癌蛋白，几乎在所有的肿瘤中都能检测到它的高表达[4]。SND1是一种哺乳动物中普遍存在的保守蛋白，具有多种生理功能，此前研究显示SND1能够调节癌细胞的分化和迁移，还与上皮-间质转化有关，但是SND1具体对肿瘤发生有什么样的影响还不清楚。
为了研究SND1在肿瘤增殖中的作用，研究者们首先是对癌细胞做了纯化分析，鉴定出了一批与SND1作用相关的蛋白，其中包括一组与内质网（ER）有关的蛋白，比如人白细胞抗原-A（HLA-A）、VCP、SEC61A、核糖体蛋白L7a（RPL7A）等等。
众所周知，HLA-A是人类MHC-1的一部分，而MHC-1分子又是抗原递呈的关键，所以HLA-A与SND1的关系很快引起了研究者的注意。
根据结构模拟，二者相互作用界面处于SND1的SN3区域和HLA-A的A1与A3之间，这说明SND1能够与未成熟的HLA-A之间发生相互作用。也就是说，在HLA-A刚刚被生产出来，还没有组成MHC-1完全体的时候，SND1就已经可以对它做些什么了。
模拟的相互作用结构和关键氨基酸
那么SND1到底做了什么呢？
考虑到HLA-A在内质网合成并成熟，研究者首先猜测SND1和HLA-A的作用也发生在内质网上，而且前文也提到SND1与很多ER蛋白相关。通过免疫分析，研究者发现SND1正是一种通过结合SEC61A固定在内质网膜上的蛋白，可以在HLA-A一合成完毕就开始“抓捕”。
敲除SND1后，可以观察到癌细胞表面HLA-A的水平增加，而SND1过表达细胞中HLA-A的水平降低了。不过虽然蛋白水平变化，但是mRNA的水平是没有明显改变的，综合前面的发现，研究者猜测SND1可能并非阻止HLA-A的合成，而是诱导了HLA-A的降解。
正常情况下，蛋白也可以从内质网转移到细胞质中进行泛素化，进而开启内质网相关降解（ERAD）过程，而SND1正是强行将HLA-A导入ERAD使其降解。
敲除SND1，HLA-A水平增加
研究者在小鼠中继续实验，分别在黑色素瘤和结肠腺癌细胞中敲除了SND1，结果SND1缺失肿瘤明显要比对照的正常肿瘤生长得更慢，肿瘤的大小和重量也更小。分析结果显示，SND1缺失的肿瘤中CD8+T细胞的数量也更多，不过PD-1阳性T细胞的比例没有差异。
这表示，SND1的缺失可以促进抗原提呈、增加CD8+T细胞浸润、增强抗肿瘤免疫力。
SND1缺失肿瘤生长更缓慢
SND1敲除肿瘤内CD8+T细胞数量更多
研究者还筛选了TIMER数据库[5]和PrognoScan数据库[6]中的相关数据，结果显示SND1表达确实与黑色素瘤和结肠腺癌中T细胞浸润呈负相关，而且SND1表达会显著影响黑色素瘤和大肠癌的预后。
从这些结果来看，SND1或许是增强免疫应答和抑制肿瘤生长的一个潜在治疗靶点。
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参考资料：
[1]https://advances.sciencemag.org/content/6/22/eaba5412
[2]F. Garrido, N. Aptsiauri, E. M. Doorduijn, A. M. Garcia Lora, T. van Hall, The urgent need to recover MHC class I in cancers for effective immunotherapy. Curr. Opin. Immunol. 39,44–51 (2016).
[3]B. Seliger, T. Cabrera, F. Garrido, S. Ferrone, HLA class I antigen abnormalities and immune escape by malignant cells. Semin. Cancer Biol. 12, 3–13 (2002).
[4]N. Jariwala, D. Rajasekaran, J. Srivastava, R. Gredler, M. A. Akiel, C. L. Robertson, L. Emdad, P. B. Fisher, D. Sarkar, Role of the staphylococcal nuclease and tudor domain containing 1 in oncogenesis (review). Int. J. Oncol. 46, 465–473 (2015).
[5]B. Li, E. Severson, J.-C. Pignon, H. Zhao, T. Li, J. Novak, P. Jiang, H. Shen, J. C. Aster, S. Rodig, S. Signoretti, J. S. Liu, X. S. Liu, Comprehensive analyses of tumor immunity: Implications for cancer immunotherapy. Genome Biol. 17, 174 (2016).
[6]H. Mizuno, K. Kitada, K. Nakai, A. Sarai, PrognoScan: A new database for meta-analysis of the prognostic value of genes. BMC Med. Genomics 2, 18 (2009).
本文作者 | 代丝雨
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