来源：医师报（ID：DAYI2006）｜编辑：张玉辉
7月16日，国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表了替格瑞洛联合阿司匹林治疗缺血性卒中的最新研究成果（THALES研究）。THALES研究是在全球28个国家或地区的450个中心进行的Ⅲ期临床研究，纳入患者总数11016例，其中我国共50个研究分中心参与，入组患者逾1400例。
研究显示，在急性缺血性卒中和高危短暂性脑缺血发作的患者中，替格瑞洛联合阿司匹林可以显著降低30天卒中复发和死亡的复合终点。其中，替格瑞洛-阿司匹林组303例患者（5.5%）和阿司匹林组362例患者（6.6%）发生了主要结局事件（风险比，0.83；95%置信区间[CI]，0.71～0.96；P=0.02）。替格瑞洛-阿司匹林组276例患者（5.0%）和阿司匹林组345例患者（6.3%）发生了缺血性卒中（风险比，0.79；95% CI，0.68～0.93；P=0.004）。替格瑞洛-阿司匹林组28例患者（0.5%）和阿司匹林组7例患者（0.1%）发生了重度出血（P=0.001），与既往研究观察结果一致。
作为THALES研究国际学术委员会主要成员之一、中国区PI，首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长王拥军教授表示，“THALES研究为急性缺血性脑卒中的双联抗血小板治疗提供了最新循证医学证据，未来指南有可能推荐替格瑞洛联合阿司匹林作为双联抗血小板治疗方案。”
“THALES研究主要有三个亮点：一是优效设计，证实替格瑞洛联合阿司匹林优于阿司匹林；二是该研究为事件驱动型试验；三是以卒中复发或死亡做为主要疗效终点，与传统研究终点设计不同。”
THALES研究旨在比较“替格瑞洛联合阿司匹林”双联抗血小板治疗与阿司匹林单药治疗，在急性非致残性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）或高危短暂性脑缺血发作患者（TIA，ABCD2评分≥6分或合并症状性颅内颅外动脉狭窄≥50%）的有效性和安全性。在接受阿司匹林单药治疗基础上，研究将患者随机分为2组，试验组治疗方案为替格瑞洛（首剂负荷180 mg，90 mg bid维持）联合阿司匹林（首剂负荷300~325 mg，75~100 mg维持）治疗30天；对照组为安慰剂联合阿司匹林（剂量同前）治疗30天。30天后两组采用标准药物治疗，并随访至60天。研究的主要疗效终点为随机化后30天的卒中复发或死亡的联合终点事件，主要安全性终点为第一次严重出血事件发生的时间。结果发现，替格瑞洛-阿司匹林组303例患者（5.5%）和阿司匹林组362例患者（6.6%）发生了主要结局事件（风险比，0.83；95%置信区间[CI]，0.71～0.96；P=0.02）。替格瑞洛-阿司匹林组276例患者（5.0%）和阿司匹林组345例患者（6.3%）发生了缺血性卒中（风险比，0.79；95% CI，0.68～0.93；P=0.004）。与既往一系列双抗研究中观察到的出血风险趋势一致，替格瑞洛-阿司匹林组28例患者（0.5%）和阿司匹林组7例患者（0.1%）发生了重度出血（P=0.001）。“虽然出血风险略有增加，但非致死性出血，是GUSTO定义的严重出血，其中颅内出血的风险也有增加，提示在临床使用时应注意平衡强化抗血小板治疗的利弊。”王拥军教授建议，在选择这种新治疗方案时，需要结合考虑个体患者的特点，对于具有高危出血风险的患者，比如血小板数量减低，合并多发微出血等，建议大家不要选择更强的抗血小板治疗方案，应注意权衡有效性和出血风险，谨慎选择抗血小板治疗方案。“遵循指南只是治疗手段，患者更好的疗效以及保证患者更加的安全才是临床医生追求的最终目标。”“由于HR-NICE（高危非致残性卒中）人群的临床结局难以预测，而且疾病复发率相对较高，因此在治疗中应将其作为急症处理。在迅速评估病情后，及时采用双联抗血小板治疗，以减少患者的疾病复发和致残风险。”
我国卒中学会发布的全球首个《高危非致残性缺血性脑血管事件（HR-NICE）诊疗指南》指出，缺血性卒中在中国仍是脑血管疾病的主流，占脑血管疾病发病的72%，其中HR-NICE占所有脑血管事件的51.23%。HR-NICE患者在接受规范化的积极治疗后，预后优于其他卒中患者，被认为是“预防和控制脑血管疾病的最佳窗口”。在与HR-NICE人群相关的抗血小板药物中，阿司匹林及氯吡格雷是目前临床上最常使用的两种抗血小板药物。研究发现，由于氯吡格雷是前体药物，在人体内需要经过肝脏CYP2C19酶转化后发挥药效，而亚洲人群中携带CYP2C19 功能缺失等位基因（LoF）的比例更高，容易出现氯吡格雷抵抗。CHANCE研究的药物基因组结果证实，58.8%患者携带CYP2C19 LoF，这些患者拉低了整体，人群接受了氯吡格雷治疗的临床疗效。“作为新一代P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛为非前体药物，吸收后可直接起效，在急性期治疗能更早实现抗栓效果，而且不受代谢酶影响，人群抗血小板反应性一致，可有效降低基因抵抗带来的风险。”王拥军教授指出。PRINCE研究也表明，与联合使用氯吡格雷及阿司匹林相比，轻型卒中或短暂性脑缺血发作患者急性期使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗，可显著降低血小板活性，抗血小板药物抵抗风险降低。替格瑞洛联合阿司匹林不仅能降低基因抵抗风险，亚组分析还发现，在NIHSS≤3和NIHSS4-5分患者人群中，替格瑞洛治疗组对缺血事件的改善趋势表现出一致性。“这表明双联抗血小板治疗对于症状略重的缺血性卒中同样有效，THALES研究为拓宽双联抗血小板治疗边界积累了循证医学证据。”王拥军教授指出。“未来还将对THALES研究进行不同亚组分析，深入探究更为有效的治疗策略和获益人群。”
THALES研究充分考虑近年来短程双抗治疗卒中方面的研究成果，并采用替格瑞洛联合阿司匹林的短程双通道双效应方案。王拥军教授表示，“我们正在对THALES研究进行多个亚组分析，譬如对双抗治疗做进一步的时程分析等，以寻找获益和风险的最佳平衡点，相信在不久的未来可以看到分析结果。”THALES研究能够取得多项重要成果与方案设计的严谨性和前瞻性密切相关。该研究的方案设计由中、美、法等多国专家共同参与，方案讨论历时1年有余，充分吸取了前期多项临床研究的经验与教训。“临床研究获得成功的原因可能相似，但失败的原因各有不同。”作为该研究全球核心学术委员会专家，王拥军教授指出，在设计临床研究方案时应重视相关临床研究的基础资料，真正理解研究对象的特性，并制定针对性的研究方案，以充分发挥其临床治疗优势。“磨刀不误砍柴工。设计研究方案时一定要多花些时间。方案设计得越充分，成功的可能性就越大。”此外，王拥军教授还提醒研究方案中样本量的设计也可能存在陷阱。目前，在设计临床研究的样本量时，参照的文献数据主要是多年前做的研究。然而，随着治疗水平的提高，疾病复发率越来越低，所需样本量也越来越大，用历史数据推算样本量很容易导致计算错误。“在设计研究方案时，不能照本宣科、墨守成规，应结合临床实践，尽量听取多方专家的建议。”临床研究是一门独特的学问，王拥军教授建议年轻的临床医生积极参与大型临床研究，积累实践经验，从中得到锻炼与提升。“在临床研究方面，我国需要国际化的方案设计团队、研究执行团队和数据管理团队，这样才能充分利用我国宝贵的患者资源，为世界贡献来自中国的原创研究成果。”为在HR-NICE治疗领域提供更多的中国证据，首都医科大学附属北京天坛医院在2019年发起了基于药物基因组的Ⅲ期临床试验CHANCE-2研究，探索在CYP2C19 LoF患者中用替格瑞洛替代氯吡格雷是否有更好的临床结局，研究计划入组6000余例急性HR-NICE患者。“CHANCE-2研究是全球脑血管病领域第一个基于药物基因组进行干预的临床试验。”王拥军教授介绍，“目前已入组2400余例患者，研究结果预计明年问世，相信会为脑血管病，特别是HR-NICE人群的临床治疗策略提供准确答案，使患者的获益最大化。”
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