欧洲卒中组织：推荐在轻度卒中和高危 TIA后早期使用短期双联抗血小板治疗

前言

对于TIA或缺血性卒中患者，预防早期缺血性卒中复发仍然是优先考虑的问题。最近已经完成了一些试验，评估短期双抗血小板治疗(DAPT)与早期单抗血小板治疗在轻微或中度卒中和高危TIA后的疗效。

欧洲卒中组织TIA管理指南和缺血性卒中二级预防指南都将考虑双抗血小板治疗的作用，使用正在迅速增加。因此，在TIA管理指南和缺血性卒中二级预防指南发表之前，我们代表ESO指南委员会提出了在轻微缺血性卒中和TIA后早期使用双抗血小板治疗的快速推荐。

我们考虑了在轻微或中度缺血性卒中和高危TIA后早期使用DAPT的证据。我们分别考虑氯吡格雷和阿司匹林的DAPT和替格瑞洛和阿司匹林的DAPT。

1、对于非心源性轻微缺血性卒中或高危 TIA 患者，与阿司匹林单药治疗相比，早期开始阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗是否能降低卒中复发风险？

2、对于非心源性轻度至中度缺血性卒中或高危 TIA 患者，与阿司匹林单药治疗相比，早期开始阿司匹林和替格瑞洛双重抗血小板治疗是否能降低卒中复发风险？

当前证据摘要

我们的文献检索确定了四项随机对照试验，它们在轻微或中度缺血性卒中和TIA后早期比较了DAPT。三项随机对照试验(CHANCE, FASTER, POINT)比较了阿司匹林和氯吡格雷与阿司匹林和安慰剂的组合，并已在一项系统综述和meta分析中总结。这些试验仅包括轻度缺血性卒中 (NIHSS≤3) 和高危 TIA 患者。在 POINT 和 CHANCE 试验中，轻度缺血性卒中被定义为 NIHSS ≤ 3 分，高危 TIA 定义为 ABCD2 评分≥ 4 分。在FASTER试验中，TIA患者需要有持续5分钟或更长时间的肢体无力或言语障碍作为症状的一部分，才能符合纳入研究的条件。

一项 RCT (THALES) 在轻度或中度卒中和高危 TIA 患者中比较了阿司匹林和替格瑞洛与阿司匹林和安慰剂的对比。

低风险TIA患者或临床怀疑的TIA患者或未经卒中专家评估的患者均不包括在任何确定的随机试验中。在形成这一建议时，我们纳入了随机化后90天内的结果。

PICO 1 的数据摘要

·对于非心源性栓塞性轻微卒中或高危 TIA 患者，与阿司匹林单药治疗相比，早期开始阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗是否能降低缺血性卒中复发的风险？

三项随机对照试验共包括 10,447 名患者。与单用阿司匹林相比，氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗：

·显著降低了 90 天时缺血性卒中的风险(RR 0.70, 95% CI 0.61 to 0.81, I2=0%,绝对降低 2.6%，高质量证据，I2=2 项试验，10051 名参与者）。

· 显著降低了 90 天的任何卒中风险（RR 0.71，95% CI 0.62 至 0.82，I2 =0%，绝对降低 2.6%，高质量证据，n= 3 项试验，10244 名参与者）。

· 90 天时出血性卒中风险未显著增加（RR 1.18，95% CI 0.53 至 2.65，绝对增加 0.1%， , I2 = 0%，低质量证据，n=2 项试验，10051 名参与者）。

· 90 天大出血风险未显著增加（RR 1.73，95% CI 0.69 至 4.30，I2 = 37%，绝对增加 0.2% 中等质量证据，n = 3 项试验，10443 名参与者）

缺血性卒中是最常见的卒中事件，比出血性卒中更常见(共786缺血性卒中，23出血性卒中)。

对CHANCE和POINT试验数据的汇总分析发现，氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗的获益仅限于轻微缺血性卒中和TIA后的头21天。此外，在慢性期，阿司匹林和氯吡格雷与抗血小板单药治疗的大型随机对照试验(包括CHARISMA, sps2和MATCHtrials)没有显示任何净获益;这是因为缺血事件的降低在很大程度上被出血所抵消，出血的风险是随时间累积的。

推荐1

对于过去24小时内发生非心源性轻微缺血性卒中(NIHSS评分为3分或以下)或高风险TIA (ABCD2评分为4分或以上)的患者，我们建议使用阿司匹林和氯吡格雷双抗血小板治疗21天，之后再进行抗血小板单抗治疗。

证据质量：高

推荐强度：强干预“”

PICO 2 的数据摘要

· 对于非心源性轻度至中度缺血性卒中或高危 TIA 患者，与阿司匹林单药治疗相比，早期开始使用阿司匹林和替格瑞洛的双重抗血小板治疗是否能降低卒中复发的风险？

THALES研究是唯一纳入的试验，包括11016名高风险TIA或轻微缺血性卒中的患者。参与者要么服用替格瑞洛加阿司匹林，要么服用安慰剂加阿司匹林。在30天内评估结果。与单用阿司匹林相比，替格瑞洛联合阿司匹林双抗血小板治疗：

· 显著降低 30 天时缺血性卒中的风险（RR 0.79，95% CI 0.68 至 0.93，绝对降低 1.3%，中等质量证据）。

· 在 30 天时显著降低任何卒中的风险（RR 0.81，95% CI 0.69 至 0.95，绝对降低 1.2%，中等质量证据）。

· 颅内出血风险显著增加（HR 3.33，95% CI 1.34 至 8.28，绝对风险增加 0.3%，低质量证据）

· 严重出血风险显著增加（HR 3.99，95% CI 1.74 至 9.14，P ¼ 0.001，绝对风险增加 0.4%，低质量证据）。

推荐2

对于过去24小时内出现非心脏栓塞性轻至中度缺血性卒中(NIHSS为5或以下)或高风险TIA (ABCD2评分为6或以上或其他高危特征*)的患者，我们建议使用阿司匹林和替格瑞洛双重抗血小板治疗30天，之后再进行抗血小板单药治疗。

*定义为颅内动脉粥样硬化疾病或至少有50%的颈内动脉狭窄可解释该症状。证据质量：中等

推荐强度：弱干预“？

专家共识

对于急性非心脏栓塞性低风险TIA患者或诊断不确定的患者，11/11专家投票反对使用双抗血小板治疗，建议单抗治疗。

其他信息

在3项试验中，高风险TIA或轻微卒中后使用阿司匹林和氯吡格雷DAPT方案治疗21天，预计每1000名接受治疗的患者可以预防26人发生缺血性中风，可能不会增加颅内出血的风险。

在一项纳入的研究中，在高风险TIA或轻微或中度卒中后，使用以阿司匹林、替格瑞洛为基础的DAPT方案治疗30天，预计每1000名接受治疗的患者中可预防13例缺血性卒中，但可能与2例额外的出血性卒中相关。

启动DAPT前的考虑事项

在开始双重抗血小板治疗之前，应首先进行脑成像。

双抗血小板治疗应在症状出现后24小时内尽快开始。

轻微缺血性卒中(NIHSS为3或以下)的定义与氯吡格雷加阿司匹林的试验一致，而高危TIA的定义为ABCD2评分为4或以上，或具有其他高危特征。唯一纳入一项关于替格瑞洛加阿司匹林的研究中，中度和轻度缺血性卒中患者被纳入（NIHSS 5 分或以下），高危 TIA 定义为 ABCD2 评分为 6 分或更高（前提是存在运动或言语症状）， 或伴有有症状的颈动脉或颅内动脉粥样硬化疾病的证据。然而，不到10%诊断为短暂性脑缺血发作的患者纳入试验。在轻微卒中和短暂性脑缺血发作后决定双抗血小板治疗方案时，应该考虑到这一点。

POINT、CHANCE 和 THALES 排除了具有高度颈动脉狭窄和计划血运重建的患者。此外，排除有明确抗凝指征（如颤动、机械心脏瓣膜）或提示出血风险增加的患者。DAPT 不应常规用于有抗凝指征的患者。

负荷和维持剂量

试验中使用的氯吡格雷单次负荷剂量从300mg到600mg不等。我们建议对未服用相关药物的患者给予300 mg氯吡格雷单负荷剂量，随后每日维持剂量达21天。在试验中使用的阿司匹林的剂量从50mg到325mg不等，最长21天由治疗医师决定。

在 THALES 研究中，使用了 180 mg 负荷剂量的替格瑞洛和单次负荷剂量 300 或 325 mg 阿司匹林。随后是 90 mg 替格瑞洛每天两次和 75 至 100 mg 阿司匹林。我们建议遵循此给药方案。

药物方案的选择

一些轻微卒中和短暂性脑缺血发作的患者有资格参加以氯吡格雷为基础的DAPT试验和以替格瑞洛为基础的DAPT试验。由于基于氯吡格雷的DAPT有三个相关结果的试验，且颅内出血没有显著增加，因此，基于氯吡格雷的DAPT的现有证据的确定性水平和推荐强度的评级高于基于替格瑞洛的DAPT。然而，应该注意的是，THALES试验的样本量与三个氯吡格雷基础试验的联合样本量相似。此外，THALES试验允许纳入更严重的卒中患者，因此不能直接比较氯吡格雷和替格瑞洛试验的出血率。替格瑞洛和阿司匹林的DAPT应考虑作为氯吡格雷为基础的DAPT的替代方案，特别是已知氯吡格雷不耐受或中度卒中(NIHSS4或5)且无其他禁忌症的患者。