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结直肠癌肝转移最新进展
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北京大学肿瘤医院肝胆外一科出诊信息
肝转移切缘与肿瘤生物学行为：
R1切除在生物学行为好的结直肠癌肝转移患者中可以接受
相关背景
随着有效的全身化疗和手术技术的发展，CRLM患者肝切除的适应症在不断扩大。目前CRLM可切除的标准是：肝转移能够完整切除，残余肝体积超过30％，且有足够的入肝和出肝血流及通畅的胆汁引流。从外科学角度来看，由于肝切除术是患者获得治愈的唯一机会，因此在CRLM治疗中手术策略越来越积极。近年来提出的保留肝实质（PSH）的概念，提倡对那些位置深在或位于主要血管周围的肿瘤进行局部切除，使R1切除越来越常见；另外，对于一些多发肝转移的患者进行局部切除，不进行R1切除往往意味着无法完整切除所有肿瘤。从肿瘤学角度讲，近年来有研究探讨肿瘤生物学行为与肝转移的关系，认为切缘状态实际上是肿瘤生物学行为的反应。那么R1切除到底对患者预后有无影响，到底哪些患者可以进行R1切除，目前仍然存在争议。
基于以上背景我们设计了本研究，旨在探索不同生物学行为患者所需的最小切缘宽度。研究于2019年3月在线发表在欧洲肿瘤外科杂志EJSO（
European Journal of Surgical Oncology）。北京大学肿瘤医院肝胆外一科邢宝才教授为本文通讯作者；本文第一作者为北京大学肿瘤医院肝胆外一科徐达主治医师。
本文作者
北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科 徐达主治医师
当前争议和研究背景
2015年，EGOSLIM（OncoSurgery肝转移管理专家组）建议，1 mm的手术切缘已经足够保证CRLM根治切除。然而，最近的一些研究发现亚毫米（＜1 mm）切缘，即所谓的R1切除，可能在CRLM患者中是可以接受的，尤其是对于那些有良好的生物学行为的患者。化疗反应和RAS状态目前被认为是反映肿瘤生物学行为的重要因素。新辅助化疗可以杀灭肿瘤边缘的微转移，延长无病生存期，而肿瘤的化疗的反应对预测患者的长期生存有重要意义。RAS状态是反映肿瘤行为的另一个重要因素。既往研究发现亚毫米切缘更常见于RAS突变患者，更大的边缘宽度甚至解剖切除可能改善这些患者的生存。这些研究都表明亚毫米切缘对生存的影响因不同生物学行为的CRLM患者而异。因此术前精准的生物学行为的判断至关重要，有助于我们术前和术中规划患者所需的最合适的手术切缘。
主要研究结果 |
本研究共纳入214例接受新辅助化疗后行肝转移切除的CRLM患者。一般临床资料见下表。R1切除患者，RAS突变患者比例更高(61.2% vs. 40.1%,P= 0.005)。
生存分析显示，在全组人群中，R0切除的OS和DFS均显著优于R1切除，5-year OS 53.2% vs 38.2%，5-year DFS 26.5% vs 10.5%。(OS P=0.001, Fig. 1A; DFSP=0.002, Fig. 1B)。
随后我们对患者进行了亚组分析（Fig.2），结果显示：
RAS野生型患者R0切除的OS近似R1切除(p=0.223,Fig.2A)，但RAS突变型患者R0切除的OS优于R1切除(p=0.002,Fig.2B)；
化疗有效组患者R0切除的OS接近R1切除(p=0.088,Fig.2C)，但化疗无效组患者R0切除的OS优于R1切除(p=0.022,Fig.2D)。
基于上述发现，我们认为可能RAS状态和化疗反应对于不同切缘状态患者的长期生存有一定的影响。因此，我们进一步综合这两个因素，探讨其对切缘的影响。结果显示：
化疗有效，RAS野生：OS R1=R0
(p=0.884,Fig.3A)
化疗有效，RAS突变：OS R1＜R0
(p=0.043,Fig.3B)
化疗无效，RAS野生：OS R1＜R0
(p=0.024,Fig.3C)
化疗无效，RAS突变：OS R1＜R0
(p=0.022,Fig.3D)
因此，只有化疗有效且RAS野生的患者，R1切除是可以接受的。其长期生存接近R0切除。
表2列出了不同肿瘤生物学行为患者，R0及R1切除的5年生存率。
讨论 |
近年来越来越多的研究认为，肝转移切缘实际上是肿瘤生物学行为的反应。不同肿瘤生物学行为的患者，其表现的肿瘤生长模式不同，因此进行手术切除的切缘不尽相同。生物学行为好的肝转移往往会有完整的肿瘤边缘，而生物学行差的肝转移往往会出现浸润性的生长或者微血管癌栓。因此，对于生物学行为不好的患者，由于会出现浸润性生长或微小转移，此时R1切除往往不能满足根治要求；而对于生物学行为好的患者，肿瘤生长较为局限，此时紧邻肿瘤的R1切除往往可以达到与R0切除类似的效果。
化疗反应和RAS状态都是肿瘤生物学行为的重要反应。研究发现，RAS突变患者肝转移病灶周边容易出现乏氧状态，HIF-1高表达，从而引起边缘复发率增加。影像学研究亦发现RAS突变患者容易出现侵袭生长以及微转移增加。化疗反应亦能体现肿瘤生物学行为。尤其是近年来影像形态学评价标准在CRLM中的引入。对于好的形态学反应患者，其肿瘤-肝脏边界（TNI）会变得更清晰；而对于差的形态学反应患者，TNI不清晰，因此紧邻肿瘤的R1切除可能无法满足根治切除要求。本研究显示，生物学行为最好的化疗有效且RAS野生患者，R1切除可以达到R0切除类似的效果；而对于生物学行为不佳的，不管是伴有RAS突变或者化疗无效其中任意一个因素的患者，R1切除都差于R0切除。
近年来，结直肠癌肝转移的亚毫米切缘（R1切除）逐渐被外科医生所接受，还有一些外科层面的原因。Adam教授在一项综述提到：过于强调R0切除或者毫米级别的切除可能更多的是一种理论上的意义，切缘的概念在被逐渐淡化。因为在手术中即便紧邻肿瘤切除，实际上手术器械如CUSA、超声刀、甚至吸引器都会将肿瘤周围的这层肝组织刮除；此外，各种高频电凝设备往往会在肝切除创面上留下2-3mm的烧灼缘，因此尽管紧邻肿瘤切除，实际切缘往往也都大于1mm。所以，过度强调切缘宽度对于患者长期生存的影响可能不够妥当。此时更加需要结合患者的生物学行为综合判断。
——通讯作者简介——
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