摘要 卵巢透明细胞癌(Clear-cell carcinoma of the ovary,CCCO)是侵袭性和恶性程度最高的肿瘤之一，在临床表现、组织病理学和遗传特征方面具有特异性，对铂类化疗方案耐药，预后最差，尤其是晚期或复发患者。对CCCO进行基因分析有利于寻找靶点，进行个体化治疗。
关键词 透明细胞癌 预后 靶向治疗
上皮性卵巢癌（EOC）是妇科致命的恶性肿瘤，有四个主要的组织学类型：浆液性癌（SC）、粘液腺癌、子宫内膜样癌、CCCO [1,2]。1973年WHO明确了CCCO这一组织学分型，在北美洲其发病率占EOC的3 - 12%，亚洲女性发病率高，日本高达25%[3]。EOC的异质性反映了肿瘤起源的不同，研究表明CCCO和子宫内膜异位症（EMs）有关，EMs增加了CCCO发病风险(RR=12.4)[4]。
一、CCCO的特征及预后
1.临床特征
CCCO与其他类型EOC少有共同点，临床表现独特，确诊时多为早期，发病年龄较SC年轻（55 vs 64岁）[5]，来自JGOG的研究数据显示I期患者占66.4%；Ku FC[6]对比了169例CCCO和351例SC患者的特点，发现CCCO与SC的发病年龄分别为50.2岁及55.9岁，早期患者分别占71.6% 及14.5%，症状多为非特异性，部分患者合并腹水，CA125升高。Kaur S研究发现CCCO患者中50%表现为胃肠道症状，39.2%表现为腹盆腔肿块，13.7%组织学与EMs有关；国内一项大样本多中心的研究显示：37.1%的CCCO患者合并腹水，78.9%的患者治疗前CA-125升高，中位水平为1066.1 U/ml，晚期患者CA-125水平高于早期，而子宫内膜异位症相关卵巢癌（EAOC）患者低于非EAOC患者[7]；CCCO单侧居多，双侧少见，常伴有血栓事件、恶性高钙血症等。
2. 组织病理学和分子学特征
现已知CCCO由富含糖原的细胞、透明细胞和鞋钉细胞组成，癌细胞呈腺管样，乳头状或混合排列；免疫组化显示CK7阳性，CK20阴性，雌/孕激素受体和p53阴性；分子特征包括：WT1基因和WT1反义启动子甲基化，BRCA1和BRCA2突变，ARID1A高表达，PIK3CA和TERT高频突变等，近来发现HNF-1β是CCCO的理想标志物[8]。
3. CCCO的预后及复发模式
尽管CCCO患者发病年轻，早期发现，但预后不良。大型研究报告显示I期CCCO患者5年OS为76%-85%，Ia期接近90%，术中瘤体破裂者所致的Ic期患者比Ia期患者预后差，但比高风险Ic期患者（细胞学阳性或卵巢表面受累）预后好[9]；Memorial Sloan Kettering报道术中瘤体破裂所致的Ic期患者3年OS为96.2%，而高风险组为71.9%[10]，多因素分析显示：腹水细胞学是I期CCCO独立不良预后因素[7]。
晚期CCCO对标准化疗方案反应率低，预后差。Sugiyama等在回顾性分析中证明III期CCCO患者OS比SC患者更差[11]；一项荟萃分析包括7项随机试验，纳入8704例Ⅲ/Ⅳ期EOC患者，221例III/IV期CCCO患者中位OS为21.3个月，而SC为40.8个月[12]；来自希腊肿瘤协作组的经验，晚期CCCO患者5年OS 为32%；Ku FC[7]等研究得出相同的结论，同时发现CCCO患者5年复发后生存率（SAR）显著低于SC，即使是I期患者复发，预后也很差；Winter等回顾性研究发现年龄、体能状况、残留灶是CCCO患者的独立预后因子，无论PFS还是OS，CCCO患者预后比SC更差[13]。
Orezzoli[14]论证EAOC患者预后较好，Erzen[15]支持上述观点。但Bai研究发现EAOC患者临床结局优于非EAOC（5年RFS：66.5% vs 51.3%；5年OS：85.9% vs 75%），但无统计学意义（P = 0.058，P = 0.072）；Cutt[16]研究认为EMs并不能预测CCCO患者的预后。EMs对于CCCO预后的意义尚需更多数据。
复发模式 Kaur S[17]等回顾性分析了51例CCCO患者的临床资料，I-II期34例，III-Ⅳ期17例，给予标准治疗后18例复发（35.2%），其中4例Ia，8例Ic，6例III期，PFS小于6个月者9例，6-12个月者4例，超过12个月者5例，复发后中位生存期仅14个月。尽管CCCO诊断时多属早期，但有复发倾向，复发患者预后不良。
4.CA125的预测价值
EOC患者化疗前后CA-125正常化的预后价值比较明确，Meyer [18]认为CA-125第3程化疗后正常化有最大预测意义；Zorn[19]证实化疗前CA-125正常化是晚期EOC患者RFS独立预后因子；III期随机研究发现第2程化疗前CA-125正常化与晚期SC患者死亡率下降有关[20]。来自国内的多中心研究包括375例完成初始手术及标准化疗的CCCO患者，回顾性分析发现治疗前CA-125绝对值与复发和生存无关，连续测定CA-125有预后意义，CA-125正常化时间越晚预后越差，第2程化疗前CA-125正常化是RFS和OS的反映节点：第2程化疗前CA-125正常化的患者5年RFS和OS分别为90.1%和94.0%，第2程化疗前CA-125正常化与2-6程化疗后CA-125正常化的患者相比，5年RFS和OS分别从82.1%降至2.3%、95.2%降至50.1%，CA-125从未正常者5年OS低至36.7%。可见，治疗后CA-125水平是监测疾病进展的有效指标，第2程化疗前CA-125正常化可能是预测RFS和OS的有利因素[7]。
二、CCCO治疗方法探讨
1.CCCO的手术治疗及辅助治疗
CCCO的治疗与其他类型EOC相同，早期患者应进行全面的分期手术，晚期患者尝试最大限度减瘤术。初次肿瘤细胞减灭术后残留灶与OS密切相关[21]，这在CCCO中更为突出，Ku FC研究结果显示：CCCO患者有残留病灶者，5年肿瘤特异性生存率显著低于SC，无残留病灶者优于SC，二次肿瘤细胞减灭术可改善复发性卵巢癌患者的预后，突出了最大限度减瘤的重要作用[22]。
由于没有充分数据，早期CCCO治疗缺乏共识，辅助治疗方法多种多样，包括辅助化疗（CT）、放疗（RT）以及综合治疗[23]，由于CCCO属高危类型，IA期患者亦推荐CT，铂类和紫杉类药物是EOC标准一线化疗方案，反应率高达60%-80%，明显改善PFS和OS，但在CCCO反应率低，仅为18 - 56%[24]。在回顾性研究和II期RCT临床试验中，伊立替康曾被认为是有前途的候选药物，但JGOG 3017 III期RCT试验，也是CCCO首项国际间临床试验，比较紫杉醇联合卡铂（TC）与伊立替康联合顺铂（CPT-P）的临床疗效，中位随访44.3个月，组间PFS和OS无显著性差异；JGOG3016试验显示II-IV 期EOC患者接受紫杉醇周疗联合卡铂每3周给药优于传统方案，可改善PFS和OS，但CCCO亚组分析并不理想[25]，至于非铂类化疗，意大利多中心试验(MITO-9)中12例患者接受吉西他滨化疗，反应率为66%（优于拓扑替康和脂质体阿霉素）[26]。
CCCO病变往往局限于盆腔，对标准化疗方案抵抗，辅助RT可能有效。Hoskins回顾性分析了不列颠、哥伦比亚、加拿大241例早期CCCO患者，约半数患者3程CT后给予RT，对照组接受6程CT治疗，分层分析显示RT似乎可以改善高危患者的生存[ 27 ]；Hoskins认为部分Ic / II期CCCO患者术后辅助RT可防止盆腔复发，改善生存[28]。但Hogen L[29]2016年评估了辅助RT对于早期CCCO患者生存的影响，163名I-II期CCCO患者中44例（27%）患者接受RT，其中37例接受联合放化疗，7例仅行RT，119例患者未行放疗，多因素分析显示RT与PFS或OS无关，辅助RT对于I-II期CCCO患者没有生存获益，高风险患者结论也是如此。可见，早期CCCO患者辅助RT的作用还需进一步验证。
2.CCCO的靶向治疗初探
开发新的药物是解决CCCO化疗抵抗的关键[30]，其中包括多种靶向药物：（1）靶向 PI3K/AKT/mTOR信号通路 CCCO中PIK3CA突变频率为40 %，mTOR通路活化率为86.6 %，mTOR抑制剂依维莫司对于CCCO 可能有效；（2）VEGF靶向途径 Mabuchi在体外和体内的CCCO模型中证实了贝伐单抗的疗效，可能是潜在的治疗靶点，一些小样本的临床研究表明：舒尼替尼可有效治疗CCCO；（3）肝细胞核因子β（HNF-1β） HNF-1β在子宫内膜异位症和CCCO中特异表达，下调HNF-1β表达可致CCCO细胞凋亡，HNF-1β依赖途径可能参与糖原的合成，解毒及化疗抵抗，其基因调控机制需进一步研究；（4）ARID1A靶向途径 ARID1A免疫缺陷是肿瘤发生的早期事件，Chandler 研究表明ARID1A-PIK3CA 突变共存促进CCCO的发生，确切机制尚不清楚，目前尚无ARID1A靶向药物；（5）AnxA4靶向途径 AnxA4可诱导化疗耐药[31]，AnxA4中和抗体与铂类药物联合应用可望发挥更大的作用；（6）ZNF217基因途径 CCCO中ZNF217 过度表达率为20 %，Rahman 认为 ZNF217基因过表达与CCCO淋巴结转移有关，小干扰RNA封闭ZNF217可抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭[32]。
总之，CCCO较SC预后更差，对于CCCO患者应尽量做到理想的肿瘤细胞减灭术，达到无肉眼残留，目前仍然推荐以紫杉醇联合卡铂为一线化疗方案，早期CCCO患者辅助RT的作用有待进一步研究。另外，深入研究CCCO分子机制，有利于个体化治疗，优化生存结局。
参考文献（略）
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