美国当地时间6月2日~6日，一年一度的国际肿瘤学界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO?）年会，将在芝加哥如期召开。《中国医学论坛报》编辑，仍将带着对会议内容的期待，与传播会议前沿内容的重任，前往芝加哥进行现场会议报道。敬请全国读者关注《中国医学论坛报》系列报道。
在刚刚结束的晚期乳腺癌口头报告专场（Breast Cancer-Metastatic），有3项研究关注三阴性乳腺癌（TNBC）治疗，我们特别邀请江苏省人民医院殷咏梅教授、黄香医生对研究进行深度解读。
殷咏梅教授
研究介绍
Ab#1006是一项TNBC基因特征与铂类为基础化疗疗效相关性的研究，研究者利用贝叶斯算法的CONEXIC综合分析确定了一种“四基因决策树特征”，并在1368名TNBC患者中进行测试，将TNBC分成了6个亚型，其中最大的一型称为MC6，以CD4 /CD8 免疫富集、基因组不稳定性增加、MAPK信号通路的负调控降低为特征。随后将基因分型与铂类为基础化疗的临床疗效作相关性分析。
结果显示，在III期Sanofi研究中，MC6亚型TNBC患者的客观缓解率（ORR）较非MC6亚型TNBC患者明显升高（46%对30%, P = 0.04），而在另一亚型BL1中未发现此显著性差异（41%对32%, P = 0.26）。
该研究显示此“四基因特征”可提示转移性TNBC铂类为基础方案的化疗敏感性。
另两项研究Ab#1007（ABRAZO研究）和Ab#1008（KEYNOTE-086研究）则是在标准治疗失败后的转移性TNBC中分别观察PARP抑制剂、PD-1单抗的疗效与安全性。
ABRAZO为一项双队列Ⅱ期临床研究（Ab#1007），分别观察talazoparib（TALA）在胚系BRCA1/2突变铂类经治（C1）或铂类未治（C2）TNBC中的疗效，共入组84例患者（C1 49例，C2 35例），主要终点为ORR，次要终点包括临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。两队列的ORR分别为10%、13%；CBR为18%、23%；中位DOR为5.8月、3.8月；中位PFS为4.0月、5.6月。
TALA的主要不良事件为贫血（52%）、疲劳（45%）、恶心（42%）、腹泻（33%）、血小板减少（33%）和中性粒细胞减少（27%）。Ⅲ-Ⅳ级不良事件为：贫血（35%）、血小板减少（19%）、中性粒细胞减少（15%），无III级以上非血液学不良事件。
该研究提示TALA在胚系BRCA1/2突变的转移性TNBC中安全性良好，且在铂类经治及未治患者中均显示出较好的疗效。
KEYNOTE-086研究A队列旨在评估PD-1抗体pembrolizumab（pembro）单药治疗转移性TNBC患者的效果（Ab#1008）。患者每3周接受200 mg pembro单抗，直到24个月，或者疾病进展，或者出现难以耐受毒性。初始12个月每9周进行影像学评估，随后每12周进行评估。主要终点为ORR及安全性，次要终点为DOR、DCR、PFS及OS。共入组170例患者，中位随访时间为10.9个月，ORR为5%（不论PD-1表达情况），其中CR 0.6%，PR 4%。DCR为8%，中位DOR为6.3月，PFS为2月，OS为8.9月，有5例（63%）缓解者在数据分析时仍未进展。60%的患者出现不良事件，发生Ⅲ-Ⅳ级不良事件的比例为12%。提示pembro单抗在重度治疗后的转移性TNBC中耐受良好，缓解者临床应答持久。
研究点评
TNBC进展迅速，因缺乏靶向药物的助力，仅依靠化疗药物孤军奋战，临床治疗棘手，亟需新的治疗手段或治疗理念改变这一窘迫的局面。
此次ASCO年会上的“四基因决策树特征”研究为我们提供了一些启示，由此“四基因特征”鉴定的MC6亚型对铂类为基础的化疗敏感，或可成为铂类药物化疗的疗效预测指标。但基因检测的意义远不仅于此。TNBC，因其ER、PR、HER-2三大分子免疫组化检测呈阴性而得名，乳腺癌的分子特征并不限于ER、PR、HER-2，临床免疫组化的粗略分型并不能详尽精确的反应乳腺肿瘤的全部特征。随着分子生物学的不断发展，我们有理由相信“三阴”并不是“全阴”，只是目前尚未甄别出其特异性阳性特征。
在精准医疗的背景下，基因检测将突显乳腺肿瘤新的阳性特征，在TNBC中可能会筛选出更为细化的分子亚型。事实上，2011年Lehmann教授通过基因表达分析鉴定出TNBC的6个亚型，但其运用的分子特征较为繁杂，临床操作可行性不高。如果能进一步明确在分型中起主导作用的基因，精简分型分子，类似于此次ASCO会议上的“四基因特征”，将具有更大的临床应用价值。
另PARP抑制剂、PD-1单抗虽在转移性TNBC中显示出一定的疗效，但并未像在卵巢癌、黑色素瘤等肿瘤中展现出惊人效果，TNBC较差的生物学行为、较弱的免疫原性可能为原因之一，但另一不容忽视的原因在于治疗敏感人群的选择。BRCA突变、PD-L1的表达并非为上述两种靶向药的绝对疗效预测指标，在损伤修复缺陷、免疫逃逸的错综复杂的网络中，仍旧有赖于基因检测筛选确认靶向药物的疗效预测分子标志物。
相信在基因检测的引导下和靶向药物的加盟，三“阴”患者将最终拥抱属于自己的“阳”光。
转自 中国医学论坛报今日肿瘤
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