可口可乐自1886年被发现以来，一直深受人们的喜爱，几乎已经成为了美国的象征。关于可口可乐的神秘配方也被人们传的神乎其神。有人甚至总结：世界上有三大秘密是为世人所不知的，英国女王的财富、罗纳尔多的体重以及可口可乐的秘方。
然而，为了跟随人们的喜好，有时候也需要对秘方稍加改动，以开发一些新的产品。例如，有一些人不喜欢咖啡因，于是在1983年，可口可乐便推出了不含咖啡因的可乐。但是，有学者发现，这一小小改动，好像并不明智。
今年6月份，来自广州暨南大学生物医学转化研究院尹芝南教授的团队发现，不含咖啡因的高糖可乐竟然可以显著改变肠道微生物的组成，进而促进自身免疫疾病的发展，而含咖啡因的高糖可乐则不会（1）。这一发现发表在《细胞发现》上。
尹芝南教授
由此看来，秘方还是不能随便改的。其实，早在2014年的时候，就有一些研究发现，欧美国家的可乐消耗增加与自身免疫性疾病患者比例的升高相关（2）。然而，人们对于可乐具体是如何促进自身免疫疾病的还不是太了解。
为此了更好的研究二者的关系。尹教授选择了常用来模拟人类自身免疫性疾病-多发性硬化的实验性自身免疫性脑膜炎（EAE）小鼠模型，以及几种市面上比较流行的可乐，包括含咖啡因的高糖可乐（就是两块钱一罐的普通可乐），不含咖啡因的高糖可乐以及无糖可乐进行试验。小鼠被分别给予不同种类的可乐或者白水8周，随后诱发小鼠的EAE。
之后通过对比小鼠的神经损伤程度，研究人员惊奇的发现，饮用不含咖啡因的高糖可乐的小鼠会导致疾病的显著恶化，表现为更加严重的炎性反应和神经损伤。但是，饮用普通可乐或无糖可乐的小鼠以及饮用白水的小鼠都不会导致疾病的明显恶化。
不含咖啡因的高糖可乐（比普通可乐贵了6倍）
那么不含咖啡因的高糖可乐是如何导致EAE恶化的呢？
之前的研究发现，饮食习惯的改变可以影响肠道微生物的组成，而肠道微生物组成的改变又可以极大的影响Th17细胞（辅助性T细胞17）的活化和EAE的恶化（1）。同时，Th17细胞也是造成EAE恶化的主要细胞。Th17细胞会通过分泌促炎性因子，如白细胞介素-17A，干扰素-γ等直接诱导EAE的发生，或者募集免疫细胞攻击神经元从而加速EAE的恶化（4）。
因此研究人员怀疑，不含咖啡因的高糖可乐可能也是通过影响了肠道微生物组成，导致EAE恶化的。为了验证这一猜想，研究人员便收集了小鼠粪便并进行了分析。
免疫系统攻击人类神经元会造成多发性硬化
果然，研究人员发现，所有的含糖可乐都会显著改变小鼠的肠道微生物组成，并且含糖可乐主要会增加有利于炎性反应以及Th17细胞活化的细菌，例如大肠杆菌等数量的增加，从而导致小鼠体内Th17水平的升高。但是无糖可乐却不会改变小鼠体内Th17细胞水平。
这意味着，可乐中的糖可能是导致肠道微生物改变的罪魁祸首。因此，研究人员直接用与高糖可乐相同浓度的糖水喂养小鼠，发现纯糖水同样会促进Th17活化，导致EAE恶化。
而后，为了证明肠道微生物的必要性。研究人员在使用抗生素清除了小鼠肠道中的微生物后再进行实验。发现，无论哪种可乐都不能促进小鼠EAE的恶化。也就是说，肠道微生物也是含糖可乐促进小鼠EAE恶化所必须的。同时，研究人员将长期饮用含糖可乐的小鼠粪便移植到事先清除肠道微生物的小鼠体内，发现，接受粪便的小鼠同样加速了EAE恶化。
以上的实验表明，不含咖啡因的可乐导致自身免疫疾病的恶化，是可乐中的高糖通过改变了小鼠道微生物的组成，促进了Th17细胞的活化实现的。但是，既然所有的含糖可乐都会造成Th17细胞的活化，为什么含有咖啡因的可乐就不会导致EAE恶化呢？
已有研究表明，咖啡因可以抑制Th17细胞渗入大脑，从而延迟和减弱EAE的严重程度和疾病进展（4）。因此，研究人员在无咖啡因的高糖可乐中重新加入了与普通可乐等量的咖啡因，或者在纯糖水中加入咖啡因。之后同样创建小鼠EAE模型。发现，加入咖啡因后，小鼠EAE恶化程度与普通可乐一样不明显。
同时，研究人员还分析了小鼠体内Th17细胞含量。发现加入咖啡因后，小鼠脑中的Th17细胞数量显著减少，但是大脑外Th17细胞水平并没有明显变化。这进一步证明了，咖啡因就是通过抑制Th17细胞进入大脑，从而抑制可乐对中枢神经系统的损伤的。因此，不含咖啡因的可乐由于无法阻止Th17细胞进入大脑，才会导致小鼠EAE的恶化。
总的来说，尹芝南教授的发现，将我们日常生活中常喝的饮料可乐中的糖类和咖啡因，与肠道微生物以及自身免疫疾病联系了起来。从目前研究结果来看，为了保护我们的肠道微生物，我们应该尽量避免高糖饮食。如果实在想喝可乐的话，还是要选择含有咖啡因的可乐。
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/celldisc201720#results
2.Hu Y, Costenbader KH, Gao X et al. Sugar-sweetened soda consumption and risk of developing rheumatoid arthritis in women. Am J Clin Nutr 2014; 100: 959–967.
3.Singh RP, Hasan S, Sharma S et al. Th17 cells in inflammation and autoimmunity. Autoimmun Rev 2014; 13: 1174–1181.
4.Chen GQ, Chen YY, Wang XS et al. Chronic caffeine treatment attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis induced by guinea pig spinal cord homogenates in Wistar rats. Brain Res 2010; 1309: 116–125.
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