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医麦客：过继性T细胞疗法
2018年10月13日/医麦客 eMedClub/--近日，由MD安德森癌症中心干细胞移植和细胞治疗部门的Katy Rezvani教授领导的一项研究显示：3名进行性多灶性白质脑病(PML，通常是致命的)的患者，在接受来自健康供体的活细胞治疗之后，表现出了显著的有效性结果。临床结果发表在权威医学期刊《新英格兰医学杂志》上。
首先，该疗法是第一次能够有效对抗脑损耗疾病的治疗方式；其次，该疗法也是现成的，即off the shelf，这意味着提前准备，患者能够在诊断后24小时内迅速接受治疗。
而脑损耗疾病是由一种病毒引起的，其在人体内处于休眠状态，直到他们的免疫系统被艾滋病毒或用于治疗癌症，多发性硬化或类风湿性关节炎的药物等条件削弱时，病情就开始爆发了。PML是是在免疫损伤的情况下，由于JC多瘤病毒(JCV)的重新激活而引起的。JCV感染会引发精神状态混乱、运动障碍、以及口齿不清等，最终通常会致命。
Katy Rezvani博士(图片来源 mdanderson)
Katy Rezvani表示，这项研究中采用的是一种利用免疫系统治疗潜在的致命感染的细胞疗法，而这种感染可能比大多数癌症的预后更差。虽然我们无法保证每个人都会对这种疗法产生应答，但对于那些已经接受过治疗的患者，结果是令人惊讶的。”
现货T细胞疗法疗效显著
事实上，该团队早前已经发现，病毒特异性T细胞能够被用来治疗干细胞移植后的BKV(BK病毒)感染。而BKV与JCV同属多瘤病毒科，且基因相似度很高，有大量的免疫原性蛋白序列同源。
因此研究人员设想：抗BKV的病毒特异性T细胞是不是可以拿来对抗JCV感染？
图片来源 clinicaltrials.gov
于是，该团队就展开了对三名进行性多灶性白质脑病(PML)患者的研究方案驱动的2期临床试验(NCT02479698)。
脑脊液中JCV完全清除，临床和影像学表现恢复正常(图片来源 NEJM)
其中一名患者是位32岁的女性，先前因为白血病接受了脐带血移植数，但在癌症治愈了之后，她又被诊断患有进行性多灶性白质脑病(PML)，她无法站立或说话清楚。
但在接受一次BKV特异性T细胞注射后，她的神经症状就消失了，三周后便顺利出院了。在第二次和第三次输注后，相隔一个月，患者脑脊液(CSF)中的JCV被完全清除，所有PML病症的迹象都消失了。
脑脊液中JCV彻底清除，病人恢复了独立的活动能力，MRI显示病变区域缩小(图片来源 NEJM)
另一位患者是位患有艾滋病的35岁男子，因为身体在坐着时无法承受体重而只能被抬上担架。他的母亲已经联系了MD安德森询问试验项目，几个月后该患者被诊断出进行性多灶性白质脑病(PML)，多年后他因为副作用而停止了侵袭性艾滋病治疗。
在接受四次供体细胞输注后，其体内的病毒被清除，现在，他已经能够用拐杖恢复行走了。
脑脊液JVC载量持续下降，症状和体征也保持不变，但临床状况和影像学检查均未见改善(图片来源 NEJM)
最后一名患者是位患有血液疾病的73岁女性，先前，她已经接受了八年的Jakafi(鲁索替尼, Incyte公司)治疗。之后经历了六个月的意识混乱、说话、理解问题、视力模糊以及缺乏协调性，她被诊断出患有进行性多灶性白质脑病(PML)。
虽然第一次细胞输注减少了她体内的病毒数量，并且症状不再恶化。但由于临床状况未见改善，患者寻求临终关怀，在第一次输液后八个月就去世了。
越快越好
对此，Rezvani表示，治疗越早越快，就越有可能成功。因为大脑不善于自我治愈，通常情况下是一旦造成伤害，就无法恢复。
为了进行这项治疗，研究人员采集了来自27名患者的健康抗感染T细胞，并将其在具有抗原的培养物中进行培养，以使它们能够对抗与导致PML非常相似的病毒(研究人员目前尚不清楚输注的细胞是否会在免疫系统较强的患者中遭遇排斥)。
在试验过程中，研究人员还利用患者1和其T细胞供体之间的HLA-Bw不匹配，研究了病毒特异性T细胞到脑脊液(CSF)的转移。
结果发现，在第一次输注后14天，供体病毒特异性T细胞群在外周血中增长至其原始数量的294倍，并且脑脊液(CSF)中约20％的患者CD3细胞是供体来源。这表明了病毒特异性T细胞成功转运到了中枢神经系统，在受体的脑脊液中检测到具有效应记忆表型的供体病毒特异性T细胞至少250天，这表明活化的1型辅助T细胞回到了脑脊液中。
患者1中供体病毒特异性T细胞的持久性和转运(图片来源 NEJM)
对于患者1血液样本连续用质谱流式细胞术的检测显示，供体病毒特异性T细胞主要是CD4细胞，它们在体内进行扩增和分化，产生了具有记忆和活化T细胞表型特征的多个亚群，这意味着患者体内的抗病毒反应，因此可以证明BKV特异性T细胞能够鉴定识别JCV。
最后，正如临床结果展示的那样，对该现货细胞疗法作出应答的患者，治疗效果非常显著，这表明该细胞疗法可能为这类患者带来了挽救生命的希望。虽然还需要进一步的临床实验来验证，但这何尝不值得期待呢？
参考出处：
https://www.bloomberg.com/news/articles/2018-10-10/novel-cell-therapy-offers-promise-for-deadly-brain-infection
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801540?query=featured_home
https://www.mdanderson.org/newsroom/2018/10/cancer-patients-with-rare-deadly-brain-infection-treated-successfully-with-off-the-shelf-adoptive-t-cell-therapy-in-clinical-trial.html
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