作者：青山依旧在 来自：蒲公英
杰华生物原创生物新药—“乐复能”正式完成国家药监局治疗慢性乙型肝炎新药的注册申请，杰华生物技术（青岛）有限公司已收到国家药监局颁发的新药证书（国药证字S20180001）和药品注册批件（国药准字S20180002），宣告杰华生物研发的第一个生物新药经过18年漫长的实验室研发测试、临床前和临床研究、国家药监局的审评审批，终于获得批准上市（有条件批准上市）。
国家药典委员会基于“乐复能”分子结构、分子生物学作用机理、临床独特的疗效特点等，正式批准“乐复能”使用全新的新型治疗性蛋白通用名：重组细胞因子基因衍生蛋白注射液（Recombinant Cytokine Gene Derived Protein Injection），认可“乐复能”属于国内外均没有出现过的创新生物药（first inclass）, 证明“乐复能”是乙肝治疗药物中，除口服核苷类抗病毒药和人干扰素（普通和长效）两大类药物以外，30多年来研发成功的第一个全新种类乙肝治疗药物。
以上为“杰化生物”官网报道《“乐复能”获国家新药证书和药品注册批准文号》。
从CDE官网下载《重组细胞因子基因衍生蛋白注射液（CXSS1300013）申请上市技术审评报告》认真拜读了一下，发现几个耐人寻味的内容：
一、三封“鸡毛信”：
技术审评报告截图
1、2013年7月10日收到申请人就本品治疗慢性乙肝新药证书申请的审评前沟通会议申请报告；7月30日召开了沟通会。会议建议召开专家咨询会对现有数据进行评价。
2、2013年7月10日收到“重大新药创制”科技重大专项实施管理办公室商请加快审评的函，中心同意纳入特殊审评程序。
3、2013年8月26日药审中心文（内[2013]152号）“关于2013年9月药品审评咨询会议筹备情况的汇报（化药）”建议把本品加入9月审评咨询会。
4、2013年8月30日召开专家咨询会前合审会，9月 26日召开专家咨询会，10月 28日召开专家会咨询会后临床专业审评会。
CDE的工作效率究竟有多高，这里略见一斑。虽乘奔御风，不以疾也。也许鞭子更重要。
二、未获临床批件开展临床
技术审评报告截图
（7）申请人未获得慢性乙型肝炎适应症临床试验批件，现以这样的研究资料申请新药证书。对这样的研究资料进行审评是否符合法律、法规？就此问题，药审中心四次行文药化注册司请示。期间，中心内部之间亦有多次请示讨论。
本品获准用于肿瘤适应症临床试验批件，在未获准用于肝炎适应症临床试验批件情况下，开展了适应症为慢性乙型肝炎适应症的临床试验，并利用获得的乙型肝炎适应症的临床试验数据用于申报新药证书。
普法时间
1、《药品管理法》（2001年）
第二十九条 研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。
第七十九条 药品的生产企业、经营企业、药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构未按照规定实施《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》、药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》和药物临床试验机构的资格。
2、《药品注册管理办法》（28号令）
第三章 药物的临床试验第三十条 药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》。
药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。
第三十七条 申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督管理局备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。
3、《药品临床试验管理规范(GCP)》（1999年）
第三十四条 申办者在获得国家药品监督管理局批准并征得伦理委员会同意后开始按方案和本规范组织临床试验。就申请人利用没有获得慢性乙型肝炎适应症临床试验批件的资料申请新药证书进行审评是否符合法律、法规的问题，CDE四次行文药化司请示。
2014年 7月 7日，药审中心向药化注册司请示能否依法对该品进行技术审评并出具审评报告（药审业发[2014]300号）。药化注册司在回复文中“建议中心依据药品注册管理办法相关规定，参照既往同类问题的处理原则，结合本品申报及审评实际情况，提出相关处理意见”。遵照药化注册司指示，药审中心进行了梳理，没有发现既往处理过同类情况。
三、新药证书的获得
2015年5月28日召开了“关于重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液(CXSS1300013/14)相关处理建议的紧急请示再次讨论会”，认为鉴于本品背景复杂，为鼓励创新，依循以往批准新药证书时暂不进行生产现场检查的先例，经讨论建议本品暂不启动生产现场检查。本品按程序将技术意见提交总局，将有关情况及建议在报告中如实反映，供总局行政审批参考。基于上述，从技术角度建议批准新药证书，但需要申请人继续进行扩大样本、更长疗程的临床试验。
普法时间
《药品管理法》
第六十五条 国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。
四、临床试验的几个关键问题
（本人非专业人事，只罗列几个简单的问题，有意者自己去看）
1）未进行规范的药代动力学试验。
2）关于评价干扰素治疗乙肝的主要疗效指标。（大意是主要疗效指标有待商榷）
3）本品种前期仅在肿瘤患者中进行了不规范的I期临床研究。由于本次申请由原肿瘤适应症改为乙肝治疗，只进行了PD研究，未进行药代动力学研究，未进行PK/PD引导的剂量探索和给药方案研究。本研究的3个连续给药方案本身缺乏设计依据，本研究结果对后续临床试验给药方案的参考价值也很有限。
4）试验设计还存在以下缺陷：未进行给药剂量给药方法的Ⅱ期临床探索，没有试验数据支持现给药方案，对照药用法用量及疗程不合理，12周随机对照疗程过短，12周后非随机对照的随访数据对确证疗效参考价值不大，没有确证干扰素类药物疗效所需要的停药后疗效评价数据，长期用药的安全性数据不足，由于该药物是全新结构，是否存在长期使用后的隐患尚不清楚。
五、结论
1、有条件地批准上市；
2、原国家食品药品监督管理总局对申请人以肿瘤适应症临床批件进行慢性乙型病毒性肝炎适应症临床试验的违规行为进行了约谈和批评。
六、本产品审评会议
2013年7月30日沟通会
2013年8月30日召开专家咨询会前合审会
2013年9月26日召开专家咨询会
2013年10月28日召开专家会咨询会后临床专业审评会
药审中心四次行文药化注册司请示。期间，中心内部之间亦有多次请示讨论
2014年7月7日，药审中心向药化注册司请示
2014年10月20日向药化注册司进行了报告
2015年2月6日生物制品处与药审中心临床二部进行沟通
2015年3月10日药审中心第三次上报请示
2015年4月药审中心第四次上报请示
2015年4月10日药审中心收到总局药化注册司回复
2015年4月14日和2015年5月6日两次召开合审会议
2015年5月7日召开中心主任办公会（见药审中心主任办公会会议纪要，2015年第八次）
2015年5月18日、5月28日与律师又进行了两次沟通，认为在审评报告中将相关情况及建议如实报告总局，不再单独行文请示药化注册司。
2016年11月29日召开临床专业审评会
2017年4月27日，依据总局局务会议纪要的要求，药审中心与申请人就后续工作召开沟通交流会
不完全统计：十次会议、四次请示，两次律师沟通，如此严谨认真的态度值得称道。
富贵险中求，没有杰华生物技术（青岛）有限公司的坚持与执着，没有一心为人民健康负责态度的药审中心、药化注册司、原食药监总局，这个造福人类的药品怎么可能上市。
附：重组细胞因子基因衍生蛋白注射液（商品名：乐复能）申请上市技术审评报告（40页）
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