干细胞在皮肤损伤修复和癌症治疗中扮演的关键角色

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Skin in the Game：Stem Cells in Repair， Cancer， and Homeostasis”的综述文章中，来自耶鲁大学的科学家概述了干细胞在皮肤损伤修复、癌症和稳态维持等方面扮演的关键角色。

研究者Elaine Fuchs因发现成体皮肤干细胞在机体平衡、伤口修复、炎症和癌症中扮演的关键角色，于近日获得了2020年加拿大盖德纳国际奖，相关研究结果或能帮助科学家们理解成体干细胞形成、维持和修复组织的分子机制，同时也为发现其它干细胞系统特殊通路提供了新的线索。

希腊神话中普罗米修斯肝脏的循环破坏和再生凸显了古代对组织再生和自我修复能力的迷恋，直到几个世纪后，研究者于20世纪60年代对小鼠骨髓细胞进行了开创新的研究才确定了组织再生的细胞基础，这项研究证实了骨髓中的成体细胞能够重新被植入到受辐射的小鼠机体中，这项研究为识别其它组织中的干细胞及维持和修复损伤的组织奠定了基础。

干细胞在血液系统中易于操作、分离和研究使其在哺乳动物成体组织内的关键概念得到了迅速发展，然而，目前研究人员并不清楚如何在其它组织中控制干细胞的再生，20世纪70年代，研究者Howard Green就开始了相关研究，他们培养出了人类上皮干细胞，从而就能帮助深入研究控制非造血干细胞的分子机制。

图片来源：Valerie Horsley. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.019

在过去15年里，研究者Elaine Fuchs及其同事利用毛囊干细胞（HFSCs，hair follicle stem cells）的分子基因表达，发现并阐明了多个转录、表观遗传学和生境因子在HFSCs形成和再生过程中的重要功能，他们发现，毛囊中的两层干细胞能通过生长因子BMP6和FGF18来互相交流，这两中因子能在毛囊隆突细胞中表达并被分泌，从而通过诱导其表达诸如NFATC1和FOXC1的转录因子来维持HFSCs处于一种静息状态，从另一方面来讲，HFSCs的早期子代能够分泌Shh信号从而刺激更多子代细胞的自我更新和再生。

诸如Sox9， Lhx2和TCF3/4等转录因子能以其它方式荣国沉默HFSCs中的超级增强子来调节干细胞的行为，而Wnt信号则会驱动开启毛发生长的额外超级增强子的激活，这些转录和表观遗传调控存在的多方面改变就会在毛发生长期间精细化地调节干细胞的自我平衡和激活，除了HFSC活性的内在调节外，研究者还揭示了间充质生境细胞（比如皮肤乳头细胞等）调节HFSC的活性，尽管科学家们在毛囊再生控制方面存在许多问题，但研究者Fuchs的工作提高了我们在某一水平对HFSCs调节机制的理解。

研究者Fuchs的贡献超出了我们对皮肤毛囊发育和再生的理解，其研究团队在伤口愈合研究上取得了重大进展，他们发现，在损伤后皮肤修复过程中，HFSCs能促进表皮干细胞的迁移以便封闭损伤开放的上皮细胞。随后研究者揭示了滤泡间表皮干细胞促进伤口修复的机制，结果证明了像造血干细胞和祖细胞一样，损伤会促进上皮干细胞的炎症记忆，从而增强其对未来损伤修复的能力，这种记忆需要炎症刺激，即通过炎性小体信号来驱动上皮干细胞的表观遗传学改变。

鉴于伤口管理作为一个全球人口健康问题的重要性，相关研究或能为后期科学家们开发有效的临床疗法来治疗危害人类健康严重的疾病提供新的思路。

研究者Fuchs的另一个主要研究领域就是分析皮肤如何产生癌症，他们发现，皮肤肿瘤时由表皮中Wnt信号的过度激活所引发，随后研究者试图利用先进技术对遗传性小鼠模型进行研究来揭示皮肤中肿瘤产生的分子机制。

比如，他们对肿瘤易感性小鼠进行RNAi筛查你就能识别出皮肤癌中的癌基因、肿瘤抑制子和microRNAs，在另一项研究中，他们利用体内生物传感器来追踪具有活性水平的TGF-b信号通路的细胞谱系；基于这种方法，研究人员发现，来自脉管系统中的信号能够创建一种宽松的生境，研究者所开发的这种方法就能定义驱动皮肤肿瘤形成的新机主，同时还能帮助开发强大的工具来研究干细胞和癌症的生物学特性。

总之，研究者Fuchs帮助我们揭示了在机体平衡、损伤修复和肿瘤形成过程中组织内干细胞相互交流的分子机制，通过利用强大的细胞生物学工具并将其应用于组织生物学研究中，研究者以大胆的方式改变了干细胞生物学在多个研究领域的影响，包括免疫学、伤口修复、皮肤病研究和癌症生物学等，这就好像普罗米修斯的肝脏一样，其一次又一次地重塑自己。

（来源：博雅干细胞）