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「对话极养」为《极养视界》策划已久全新推出的一档「营养大咖专访」栏目。接下来推出的是由「营养青年会（ICNYSN）」与《极养视界》联合进行的专访系列第二期（点击阅读🔗《亚太临床营养学会主席李铎教授专访｜解惑：中国人群的糖脂摄入与心血管代谢健康的关系》）。2017年6月28日，《极养快讯》报道了Tufts University张方方课题组最新发表的大豆异黄酮与乳腺癌关系的研究 （点击阅读 🔗《大豆异黄酮与乳腺癌：是敌是友？》），引起了大家的积极讨论。今天，我们有幸采访到张方方教授，为我们对这个研究以及肿瘤营养干预进行了深入的探讨。
「极养视界」科普实验室 原创出品
授权方可转载
嘉宾｜张方方 教授
编辑｜Haoran PHD 编审｜Xinyin PHD, RD
设计｜Fay
张方方
Fang Fang Zhang
美国塔芙茨大学，弗莱德曼营养科学和政策学院，营养和肿瘤流行病学家，副教授，美国国家卫生中心（National Institutes of Health）资助研究人员, Jean Mayer 美国国家农业部人类营养和老龄化研究中心科学家，Miriam E. Nelson Tisch Faculty Fellow
https://nutrition.tufts.edu/profile/faculty/fang-fang-zhang
下面请看采访的精彩摘录：
张教授，可否请您简要讨论一下您的最新文章：大豆异黄酮在乳腺癌治疗/干预中的应用[1]？
（1）豆制品和乳腺癌的关系是个有争议的话题。豆制品含有异黄酮，一种植物雌激素。体内过高的雌激素水平能够促使细胞过度生长，导致乳腺癌的发生或恶化（prognosis）。但是，在亚洲妇女中的研究发现，黄豆类制品或饮食中异黄酮能够降低乳腺癌发生的风险，也能够降低肿瘤的复发和提高生存率。但是因为异黄酮有雌激素类作用，对接受激素疗法（比如他莫昔芬）的肿瘤患者来说，饮食中的植物雌激素类可能会对肿瘤治疗起到对抗作用。因此，乳腺癌患者是否应该多吃豆类食品或避免豆类食品一直存在争议。
（2）我们进行了一项大型的队列研究，研究包括了6,235位来自美国和加拿大的乳腺癌的女性患者。这些乳腺癌患者从1995年起被美国癌症研究中心的一项科研项目登记随访。她们的生存状况被追踪至今，平均随访时间超过九年。此项研究是在北美乳腺癌患者中进行的一项最大型的研究之一。
（3）我们的研究发现，乳腺癌妇女的饮食中异黄酮的含量和她们的长期生存有显著关系。相对饮食中异黄酮低（低于队列的25%）的乳腺癌患者，那些饮食中异黄酮高（高于队列的的75%）的患者的死亡率降低了21%。
（4）我们同时分别研究了接受激素治疗（hormone therapy）例如他莫昔芬（tamoxifen）的患者和没有接受激素治疗的患者，以及具有不同激素受体的肿瘤患者。我们发现异黄酮的保护作用在激素受体阴性（ER-PR-）的肿瘤患者中最强，其次是没有接受激素治疗的患者。在激素受体阳性（ER 或者PR ）的肿瘤患者或接受激素治疗的患者中，饮食中的异黄酮不具备保护作用。
（5）我们的研究结果首先说明，黄豆类食品的摄入在乳腺癌患者中是安全的。无论是接受激素治疗或者未接受激素治疗的患者，我们的研究和之前的一些研究都没有发现饮食中的异黄酮干扰治疗效果或对患者的生存有负面影响。相反，对荷尔蒙受体阴性（ER-PR-）的肿瘤患者，黄豆类食品的摄入可能会降低死亡的风险。
（6）科学界对异黄酮的作用机制还没有非常明确的结论。研究证实黄豆类食品虽然含有植物雌激素，但它的激素类效用要远远小于体内的雌激素。当植物雌激素占用了细胞上的受体，体内的雌激素就无法占用同一受体，因此阻碍体内的雌激素发挥作用而起到保护作用。
（7）因为目前的科学证据均显示黄豆类食品的摄入在乳腺癌患者中是安全的，我们认为乳腺癌患者可以消除疑虑，放心食用黄豆类食品。黄豆类食品具有丰富的纤维素，植物蛋白和不饱和脂肪酸，是健康饮食的一部分。需要提醒大家注意的是，我们提倡把黄豆类食品作为健康饮食的一部分来食用（均衡膳食），不要过量食用或仅仅依靠食用黄豆类食品来提高肿瘤患者的长期生存率。
（8）对这项研究我们需要强调的是，我们的研究结果是基于自然饮食中的异黄酮（from food sources），而非异黄酮或豆类蛋白粉之类的补充剂（supplements）。我们的研究结果并不能支持异黄酮补充剂有保护作用。
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Q：大豆异黄酮对于乳腺癌的预防有好处吗？如何控制剂量？
A：现有的研究数据还不能提供具体的剂量方面的建议。亚洲人群中人均摄入量可供参考。
Q：大豆或大豆异黄酮，二者如何选择？
A：目前对肿瘤患者使用大剂量的营养补充剂，科学界还是有很大争议的。外源的营养补充剂可能和肿瘤治疗对抗；大剂量的补充可能会促使肿瘤生长。我们主张从自然饮食中摄取大豆异黄酮，而非依靠外源的营养补充。见（7）和（8）。
Q：除了大豆异黄酮之外，还有什么比较好的天然化合物对于乳腺癌的治疗干预比较有效？
A：目前没有。
Q：对于乳腺癌治疗后的干预，大豆异黄酮在临床上的推广如何？您的研究对于临床推广的指导意义体现在哪些方面？
A：目前还没到临床推广这一步。我们还需要人群里的临床研究来了解作用机制，更好地理解如何合理有效地进行临床干预。
癌症治疗中进行营养干预，这个策略究竟可行与否？主要的策略和方法是什么？有比较成型的方案吗？
在癌症治疗中，非常有必要引入营养干预。随着肿瘤早期筛查的普及和治疗手段的进步，越来越多的肿瘤患者成为长期生存者，他们的营养问题逐渐显现，应该要引起临床医生、营养师、病人及家属的重视。我们研究团队对在美国肿瘤患者的大样本研究发现，肿瘤生存者的营养状况堪忧[2]。尽管有不少肿瘤患者试图改善自己的营养，实际上他们的饮食质量比整体人群要差，尤其是膳食纤维和空热量（empty calories）。而肿瘤患者的饮食质量和他们长期生存的关系已经被越来越多的大型队列研究证实。目前肿瘤病人的营养干预仍处于起步阶段。虽然已经得到各方重视，具体的干预方案仍在探索中。美国肿瘤协会在2012年发布了肿瘤病人营养和运动指南。这项指南提出的主要策略有：
保持健康的体重。如果超重或肥胖，通过减低高卡路里食品的摄入和提高运动量来减重。
保持以蔬菜，水果和全麦为主的健康饮食方式，均衡饮食。
每日摄入2-3份蔬菜，1.5-2份水果，吃各种颜色的水果和蔬菜；
选择低脂的乳制品；
限制红肉和加工肉（processed meat）的摄入，多吃鱼类和家禽；
多摄入高膳食纤维的食物，比如豆类，蔬菜，全麦，部分坚果；
限制含有添加糖的饮料和食品，比如碳酸饮料。
参与常规的体育锻炼。
不要刻意避免运动。肿瘤治疗结束后尽快回到常规运动中；
对于年龄低于65岁的肿瘤患者，推荐每周至少150分钟中等强度的体育锻炼或75分钟的高等强度的体育锻炼，以及每周至少两天的力量训练。65岁的肿瘤患者请咨询治疗的肿瘤医生。
可以看到，目前肿瘤患者的营养指南和常规人群的营养指南是类似的。然而，肿瘤患者往往有一些常规人群没有的特定问题。比如说，肿瘤治疗导致的食欲减退，或对某些食品成瘾（craving）。我们在儿童肿瘤患者中的研究发现，儿童肿瘤患者偏好高盐食品或高卡路里的食品，部分源于肿瘤治疗导致的味觉和嗅觉的损伤。又比如，有些肿瘤患者无法耐受高膳食纤维的饮食。诊断和治疗带来的巨大压力和作息时间的打乱，本身也导致患者无法健康饮食。肿瘤治疗也会带来直接的副作用，包括体重增加、抑郁等等。相信随着干预研究的进展，今后我们会对癌症治疗如何进行营养干预有更明确的方向。
执行癌症营养干预过程中，主要有哪些障碍？
癌症病人的营养干预目前还存在不少障碍。我们团队目前正在进行一项由Patient-Centered Outcome Research Institute （PCORI）资助的课题。这项课题旨在和肿瘤患者、 医生、营养师、保险公司、以及政策制定者一同探讨肿瘤病人营养干预的切入点，并为下一步的比较效果（comparative-effectiveness）评估提出实际的解决方案。这个课题第一阶段的大量访谈结果告诉我们，肿瘤病人、医生、以及治疗机构在应对肿瘤病人的营养问题中都遇到各自的障碍。
病人：很大一部分肿瘤患者对营养在长期生存中的重要性缺乏了解，也就缺乏参与营养干预的意愿。许多患者指出他们的医生从未在治疗中和他们讨论过营养的问题。如果医生指出营养的重要性，他们会更有动力去改善营养。另一部分患者有动力甚至也在身体力行，但他们缺乏相应的知识，不知道该如何去做。肿瘤患者往往去互联网或媒体寻求营养问题的答案，或依靠亲友的推荐。他们很少向自己的治疗医生咨询，或得到营养师的帮助。
医生和专业机构：从医生和治疗机构的角度来说，医生在病人的治疗过程中对营养关注也较少，一方面由于医生时间的限制，另一方面也因为不少肿瘤的治疗机构没有配备营养师来为患者提供营养咨询和干预服务。当然，由于保险公司还未将肿瘤治疗中的营养干预纳入保险项目，不少治疗的专业机构也缺乏将营养干预纳入肿瘤常规治疗的动力。
以上的诸多因素导致目前肿瘤病人的营养状况差，这些问题急待找到解决方案。我们在第二阶段将继续针对解决方案的焦点人群（focus group），提出1-3个可行方案，并在下一步进行效果评估。希望对今后在肿瘤治疗中引入合理有效的营养干预方案有所帮助。
关于肿瘤营养干预，可否围绕儿童这个特殊群体进行一些讨论？如何进行正确的儿童肿瘤营养干预？
我们做了一些儿童肿瘤营养干预的研究。儿童肿瘤的治疗在过去的二三十年内取得了非常大的进展，尤其是儿童急性淋巴细胞性白血病 （acute lymphoblastic leukemia，ALL），总体五年生存率达到了80%以上，在美国，ALL治愈率达到了90%。然而，很大一部分急性淋巴细胞性白血病的患儿在治疗中出现体重过度增加的问题。我们的研究数据表明，20% 的急性淋巴细胞性白血病患儿在诊断之初超重或肥胖。治疗结束后（整个治疗大约2-3年），这一比例上升到40%。体重急速增加往往出现在治疗的维护阶段（maintenance phase）（大约在治疗开始的9个月后）。增加的体重将保持到治疗结束和今后的长期生存期中。
由于治疗的原因， 儿童肿瘤患者比其他儿童更容易出现糖尿病、高血压和脂质代谢的紊乱以及心血管疾病，而且发病的年龄很早。超重或肥胖会进一步加重肿瘤患儿代谢疾病和心血管疾病的风险，甚至会增加肿瘤复发的风险。因此，他们的体重问题需要得到及时的干预。在过去的几年里，我们对儿童肿瘤患者进行了详细的营养和代谢方面的研究。在此基础上，营养学家、肿瘤医生、营养师、儿童心理专家和行为专家一起，制定了一个营养行为的干预方案—The Healthy Eating and Active Living （HEAL） program。这个方案提供12周的网上营养课程[3]。患者的父母可以根据自己的时间灵活决定参与的时间，制定切合自己实际情况的目标，记录孩子的饮食和运动，以及学习解决困难的策略。我们的HEAL生活教练（lifestyle coach）每周和父母进行45分钟左右的电话随访，追踪进展并帮助父母解决出现的问题。HEAL的营养干预主要针对以下几个方面：
孩子在接受治疗期间，会出现那些饮食方面的改变？治疗对饮食和体重会产生哪些副作用？饮食质量和慢性病有那些关联？
父母对孩子的生活行为方式有哪些影响？在孩子接受治疗期间以及治疗结束后，父母应该采取哪些育儿策略（parenting strategy）来有效地帮助孩子实现合理饮食和体育锻炼？
肿瘤患儿应该在哪些方面改善饮食质量？如何改善？
体育锻炼对肿瘤患儿安全吗？肿瘤患儿应该如何进行体育锻炼？
肿瘤患儿在改善饮食质量和体育锻炼方面会遇到哪些特殊的问题？如何解决？
如何将饮食质量和体育锻炼的改善在未来几年或更长的时间中持续下去？
我们的这个项目在美国波士顿塔芙茨大学儿童医院，德州儿童医院，以及其他三所儿童医院的肿瘤科进行了试点，即将对试点结果进行分析。我们希望和其他大家一起，为提高儿童肿瘤患者的营养和生存质量努力。
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参考文献
[1] Zhang FF, Haslam DE, Terry MB, Knight JA, Andrulis IL, Daly MB, Buys SS, John EM. Dietary isoflavone intake and all-cause mortality in breast cancer survivors: The Breast Cancer Family Registry. Cancer. 2017 Jun 1;123(11):2070-2079. doi: 10.1002/cncr.30615.
[2] After cancer, survivors do not choose healthy foods: What's going on? Link: http://www.latimes.com/science/sciencenow/la-sci-sn-cancer-survivor-nutrition-20151009-story.html
[3] Zhang FF, Meagher S, Scheurer M, Folta S, Finnan E, Criss K, Economos C, Dreyer Z, Kelly M. Developing a Web-Based Weight Management Program for Childhood Cancer Survivors: Rationale and Methods. JMIR Res Protoc. 2016 Nov 18;5(4):e214.
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