作者：徐磊，郭剑明
单位：复旦大学附属中山医院泌尿外科
前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一。美国2019年新发前列腺癌预计174 650例，占当年美国新发癌症男性患者的20%左右，2011年至2016年发病率为109.2/10万。我国前列腺癌发病率低于西方国家，但近10余年呈显著上升趋势，中国2015年新发病例约7.2万例，发病率则由2000年的5.62/10万上升至2015年的10.23/10万。上海市市区在国内属于前列腺癌相对高发地区，2015年发病率为47.19/10万，约是全国发病率的5倍。自从2012年起美国预防服务特别工作组（USPSTF）反对前列腺特异性抗原（PSA）筛查后，转移性疾病的发病率有上升，且20年来持续下降的死亡率开始持平，年死亡例数在近期首次开始增加，从2017年的26 730例增长至2019年的31620例。与西方发达国家比较，我国患者的初诊晚期前列腺癌发病率更高。晚期前列腺癌的预后较差，也是治疗的难点，不过近几年治疗药物的进展已开始改变这阶段疾病治疗的理念和策略，尽管有些尚缺乏高等级的证据。另外，如何合理选择和使用各种不同药物以提高整体疗效，也仍存在一些争议。本文就目前晚期前列腺癌治疗的一些规范和新进展作一概述。
晚期前列腺癌定义
本文讨论的晚期前列腺癌包括局部晚期前列腺癌、转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。根据有、无常规影像学（CT或骨扫描）可检测的远处转移，CRPC可分为非转移性CRPC（nmCRPC）和转移性CRPC（mCRPC）。局部晚期前列腺癌采用STAMPEDE试验的定义，即满足cT3～4、Gleason评分（GS）8～10和PSA>40 ng/mL中任意2项，或TxN+M0的肿瘤。
局部晚期前列腺癌
局部晚期前列腺癌的主要治疗手段目前仍有争议。不过局部治疗，尤其是根治术，作为主要治疗可有效降低肿瘤负荷甚至达到完全切除肿瘤的水平，是目前多数临床医师的首选。这部分患者行根治术时一般需行双侧淋巴结清扫，尽管欧洲泌尿外科协会（EAU）和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐对这些患者行扩大淋巴结清扫，但是随机前瞻性临床试验的数据目前并没有支持患者能因此有生存获益。
新辅助内分泌治疗有机会使肿瘤降级降期，但是这是否有必要以及开始的时机和持续的时间目前尚无定论。一般来说，新辅助内分泌治疗主要用于放疗前，可以持续≥2个月，但并没有证据显示更长的时间可使患者获益，有试验报道2个月和7个月新辅助内分泌治疗对预后并没有差异。对于前列腺体积较大或PSA下降不明显的患者，可延长治疗时间或等待PSA降至0.1ng/mL后再考虑放疗。新辅助治疗可使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂2～3个月直至放疗结束。
辅助治疗的目的是减少局部复发和远处转移。临床试验显示，辅助内分泌治疗可有效提高患者放疗后的生存期，已成为局部晚期肿瘤患者放疗时的常规治疗，一般可在放疗后继续2～3年。另有临床试验显示，放疗联合去势治疗及多西他赛化疗对于局部晚期前列腺癌患者可较单纯辅助内分泌治疗进一步延长疾病无进展生存和总体生存。在接受根治性前列腺切除术的局部晚期患者中，术后辅助放疗已在多项随机对照试验中证实可延长无PSA复发生存和无转移生存，但是辅助内分泌治疗的作用仍有争议。尽管有临床试验显示，术后辅助内分泌治疗可提高生存，但也提出是否所有患者都有必要如此。部分患者辅助内分泌治疗并没有生存获益，但影响对根治术效果的判断，增加心血管事件发生的概率。因此，有研究建议，仅对pT3b患者行辅助内分泌治疗。此外，上文提到的内分泌治疗是指去势治疗（雄激素剥夺治疗），现有临床试验结果并不支持抗雄药物（如比卡鲁胺）单药作为术后辅助治疗。
若不进行局部治疗，对于非转移性前列腺癌，指南首先推荐观察等待而不是开始内分泌治疗，以获得更好的治疗获益和治疗不良反应之间的平衡。
mHSPC
去势治疗可作为部分局部晚期疾病的新辅助/辅助治疗，也是转移性前列腺癌的主要治疗方式，可使90%的患者PSA下降至正常水平或更低且使>80%的患者产生客观肿瘤缓解。去势治疗的方式可分为手术去势（双侧睾丸切除）和药物去势（GnRH激动剂或GnRH拮抗剂）。手术去势可在12 h内迅速使血清睾酮水平下降并维持于低水平状态，费用低，并发症少，但效果不可逆且对患者会造成一定的心理影响。药物去势主要运用的是GnRH激动剂，主要包括亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，通过释放黄体生成素和卵泡刺激素，达到下调脑垂体GnRH受体，抑制黄体生成素和卵泡刺激素释放，从而减少睾酮的产生。该作用机制也使运用GnRH激动剂会引起早期的“反跳现象”，所以对于转移性尤其是脊椎转移患者，在GnRH激动剂注射前（通常1周）需要预先给予抗雄药物（如比卡鲁胺）以预防“反跳现象”引起的骨痛加重、脊髓压迫、急性尿路梗阻及因高凝状态导致的心血管死亡事件等。GnRH拮抗剂[如地佳瑞克(degarelix)]可与GnRH受体可逆结合，从而直接减少促性腺激素的释放继而抑制睾酮的释放，不会引起肿瘤反跳，无需预先服用抗雄药物。药物去势和手术去势比较，在患者总体生存和疾病无进展生存方面无明显差异，但可有机会给予间歇治疗，逆转低睾酮血症引起的症状和避免手术切除睾丸引起的心理不适。最近另有数据显示，手术去势相对药物去势，并发症较少发生，如骨折、外周动脉疾病和心血管相关不良事件等。
第一代抗雄药物主要包括比卡鲁胺和氟他胺。既往可联合去势治疗作为全雄阻断治疗高负荷肿瘤，但是结果显示获益相对单纯去势治疗非常有限。其单药治疗效果也不如去势治疗，目前并未被推荐作为主要治疗，通常作为对单纯去势治疗反应欠佳或去势治疗后PSA进展的补充治疗。此外，比卡鲁胺联合度他雄胺也未显示在转移性前列腺癌的任何获益。
间歇性内分泌治疗可通过恢复睾酮生成缓解相关不良反应，但并不延长总体生存，可作为局部晚期辅助治疗的选择，但圣加仑共识并不支持其在转移性疾病的应用。
去势治疗联合多西他赛化疗（75 mg/m2静脉注射，3周为1个周期，共6个周期）已作为mHSPC的一线治疗选择推荐，这基于2项3期临床试验（ECOG3805/CHAARTED和STAMPEDE）。CHAARTED试验数据显示，联合治疗较单独去势治疗可延长总体生存（57.6个月vs 47.2个月），其中高负荷肿瘤[存在内脏转移和(或)≥4处骨转移灶，且其中≥1处为盆腔或脊椎以外的骨转移]患者更显著获益（HR=0.63），而低负荷肿瘤患者没有因此获益（HR=1.04）。STAMPEDE试验是一项多臂3期试验，包括M0和M1的去势敏感性前列腺癌。在M1患者中观察到增加化疗后获得生存获益（65个月vs 43个月），证实CHAARTED试验的结果。在上述2项临床试验之前，GETUG15是第1个关于多西他赛应用于mHSPC的3期研究，显示可提高疾病无进展生存，但是总体生存未获得阳性结果。CHAARTED试验也正是基于GETUG15后期分析，在制定患者纳入标准时提出高负荷肿瘤的概念。
去势治疗联合阿比特龙（1000mg，每天1次）及泼尼松（5mg，每天1次或每天2次）于2018年2月被美国FDA批准可用于治疗mHSPC。这一获批同样是基于2项随机3期临床试验（LATITUDE和STAMPEDE）。LATTITUDE试验显示，高危（至少符合以下2点：GS 8～10、≥3处骨转移和有内脏转移）患者接受此联合治疗较单纯去势治疗有总体生存获益（HR=0.62），3年总体生存率从49%可提高至66%。STAMPEDE试验纳入的患者主要由转移性患者组成，也包括少数高危局部晚期疾病患者。转移性患者持续使用阿比特龙直至发生进展，高危局部晚期患者若接受局部放疗则连续使用阿比特龙2年。所有患者都有总体生存获益（HR=0.63）。该试验的对照组中有约58%的患者在进展后接受阿比特龙或恩杂鲁胺（enzalutamide），试验组仍有总体生存获益也显示了早期使用阿比特龙的生存优势。
“寡转移”最初由Hellman等在1995年提出，定义那些有少量临床可检测转移灶的疾病，认为这是在预后和治疗选择均不同于其他阶段的一种疾病状态，介于局限性和转移性之间。目前尚没有正式的定义规定转移数目的限制，其余仍有争议的还包括同时性和异时性转移灶的区别，不同部位转移灶的区别，以及去势敏感和去势抵抗阶段的区别。影像学检查运用的仍是常规的CT或骨扫描。目前讨论较多的寡转移是指有≤3处同时性转移灶的去势敏感性（未治疗）前列腺癌。目前尚没有共识性的治疗选择，全身治疗和局部治疗的联合治疗是目前的研究热点，也有数据支持这种治疗方式在这类疾病的应用，不过尚缺乏前瞻性临床试验的数据。笔者单位目前也在开展此项工作，比较根治术+去势治疗和单纯去势治疗的疗效和安全性差异（NCT03988686）。
nmCRPC
绝大部分患者最终会进展到去势抵抗阶段。研究显示，接受去势治疗的肿瘤微环境存在自分泌和(或)旁分泌雄激素合成的增强。非性腺来源的雄激素信号纠正了既往关于CRPC对其余内分泌治疗也无效的观点。近些年，新型内分泌药物的研发也极大改善了这一阶段疾病治疗的现状。
nmCRPC（也可称为M0CRPC）是指去势治疗后已导致去势抵抗同时没有常规影像学检查可探及的远处转移灶的疾病。目前，仍没有针对这组患者的标准治疗，然而如何阻止转移发生是延缓疾病进展、降低并发症发生率以及延长生存的关键，尤其是那些PSA倍增时间<10个月的患者（即高危nmCRPC）。目前这一阶段患者经常继续或交替使用之前的药物直至可检测到转移灶，然后按照mCRPC的指南进行进一步治疗。2018年，2种新型雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺和阿帕他胺（apalutamide）被批准用于高危nmCRPC。今年7月，darolutamide也被美国FDA批准用于这类患者。PROSPER试验纳入高危nmCRPC患者（PSA倍增时间≤10个月），比较恩杂鲁胺联合去势治疗和单纯去势治疗，并发现增加恩杂鲁胺可有效延长无转移生存21.9个月（36.6个月vs 14.7个月）。与PROSPER试验类似，SPARTAN研究在高危nmCRPC中发现，增加阿帕他胺较单纯去势治疗可延长无转移生存24.3个月（40.5个月vs16.2个月）。最新的ARAMIS研究数据公布显示，darolutamide可有效延长无转移生存22个月（40.4个月vs 18.4个月）。3项研究（SPARTAN、PROSPER和ARAMIS）几乎一致的结果显示这类药物的临床有效性和安全性。但是，现有的试验均是与安慰剂进行比较，尚没有互相比较的头对头研究，所以目前认为这3种新型内分泌药物在这类患者的作用基本相同。
在我国尚缺乏上述新药的情况下，同时随着去势治疗作为去势敏感阶段单药治疗已逐渐成为广泛共识，口服第一代抗雄药物如比卡鲁胺或氟他胺，也可作为CRPC的初始用药。
mCRPC
这阶段的患者病死率最高，也是以往治疗的难点。与nmCRPC一样，去势治疗仍需要继续，作为基础治疗以维持去势状态（血清睾酮<50ng/dL）。
传统二线内分泌治疗方式包括第一代抗雄药物（比卡鲁胺和氟他胺）、抗雄药物撤退、酮康唑（肾上腺酶抑制剂）、氢化可的松、皮质类固醇激素（如地塞米松和泼尼松）、乙烯雌酚和其他雌激素（如炔雌醇等）。尽管这些方法能够在一定时间内产生和维持PSA反应，但是均未在随机临床试验中得到证实可延长生存。
阿比特龙+泼尼松的应用首次于2011年4月获批用于此前化疗失败的mCRPC患者（COU-AA-301试验），可延长中位生存4.6个月（15.8个月vs11.2个月）。2012年12月，FDA再次批准该药可用于未化疗mCRPC患者（COU-AA-302试验），可延长中位生存4.4个月（34.7个月vs 30.3个月）。
恩杂鲁胺于2012年获批可用于此前化疗失败的mCRPC。AFFIRM研究显示，恩杂鲁胺可延长中位生存4.8个月（18.4个月vs 13.6个月）。PREVAIL试验研究恩杂鲁胺在未化疗mCRPC患者中的应用，显示可延长总体生存4.0个月（35.3个月vs31.3个月）。此外，另有2项研究（TERRAIN研究和STRIVE试验）比较恩杂鲁胺和比卡鲁胺在mCRPC的效果，均显示恩杂鲁胺相对于比卡鲁胺可更降低疾病进展风险（HR分别为0.44和0.24）。与阿比特龙不同，服用恩杂鲁胺时并不要求必须同时服用泼尼松，且没有进食限制。
多西他赛化疗是较早有证据可有效治疗mCRPC的药物，基于2项2004年发表的3期临床试验。TAX327研究比较多西他赛+泼尼松与米托蒽醌+泼尼松，发现多西他赛可延长mCRPC患者总体生存2.4个月（18.9个月vs 16.5个月）。SWOG9916研究显示,多西他赛联合雌二醇氮芥较米托蒽醌+泼尼松可有效延长mCRPC患者生存时间。
卡巴他赛于2010年被FDA批准用于多西他赛治疗过的mCRPC。TROPIC研究发现,卡巴他赛较米托蒽醌可延长进展性mCRPC总体生存2.4个月。此后的PROSELICA研究优化卡巴他赛在mCRPC中的使用剂量发现，低剂量（20 mg/m2）组总体生存并未劣于高剂量(25 mg/m2)组。最近一项研究FIRSTANA比较卡巴他赛和多西他赛在未化疗mCRPC的使用，并发现两组患者总体生存相似，但是卡巴他赛组外周感觉神经病变发生率更低（12%vs 25%）。
2010年4月，Sipuleucel-T成为首个获批用于mCRPC的免疫治疗药物，这是一种肿瘤疫苗，由自体树突状细胞与融合蛋白PA2024在体外共孵化获得，其中PA2024是1种由前列腺酸性磷酸酶（PAP）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）构建的融合蛋白（PAP-GM-CSF）。3期临床试验D9902B显示，Sipuleucel-T较安慰剂可延长症状较轻或无症状mCRPC患者生存4.1个月（25.8个月vs 21.7个月）。
2017年5月，帕博利珠单抗（pembrolizuma）被FDA批准用于此前治疗失败且没有合适治疗选择的不可切除或转移微卫星高不稳定性或错配修复缺陷的实体肿瘤，前列腺癌也是其中之一。目前相关临床试验数据较有限，主要显示仅在一部分患者中有效，而有效的患者多为转移微卫星高不稳定性疾病。Ⅰb期临床试验KEYNOTE-028显示有效率为17.4%。
早期研究显示，胚系和体系在同源重组修复基因（如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D和CHEK2）检测到突变是临床可能获益于聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）抑制剂的预测指标。2期临床试验已显示Olaparib（一种PARP抑制剂）在具有DNA修复基因突变患者的临床获益，可延长疾病无进展生存时间（13.8个月vs 8.2个月）。目前，尚没有被正式批准用于前列腺癌的PARP抑制剂。
其他治疗选择还包括镭223（223Ra）和铂类化疗。镭223主要释放具有高能量、高线状能量传递和低组织穿透性α粒子。ALSYMPCA试验显示，其可有效治疗症状性mCRPC骨转移，缓解骨痛，并延长生存。国内目前尚未上市，笔者单位曾承担该药物的国际多中心临床试验并完成入组数量。对于去势抵抗性前列腺小细胞癌，首选顺铂/VP16方案，也可选取多西他赛/卡铂方案，作为首选方案无效的后续治疗。
不同治疗序贯的选择目前仍没有高等级证据的推荐，因为不同药物的注册研究都是同时开展的。一些试验显示，药物作为一线治疗在mCRPC中总体生存获益，如阿比特龙、恩杂鲁胺和Sipuleucel-T在无症状患者中进行一线治疗评估，而多西他赛在无症状和有症状患者中均有评估，镭223在有症状的骨转移患者有评估。Sipuleucel-T仅在美国可处方。关于二线治疗的选择，目前只有一些多西他赛化疗后的前瞻性随机研究数据。阿比特龙、恩杂鲁胺和镭223都显示在这部分患者中总体生存获益。现在已有越来越多患者接受阿比特龙或恩杂鲁胺作为一线治疗，在这部分患者后续治疗的数据尚不多。目前多数学者会选择多西他赛作为阿比特龙或恩杂鲁胺失败后的二线治疗。关于三线治疗，目前没有前瞻性随机研究的数据。在阿比特龙或恩杂鲁胺作为一线、多西他赛作为二线的患者，圣加仑共识研究者多数选择卡巴他赛，镭223次之，接着是恩杂鲁胺或阿比特龙（根据之前已使用的是哪一种），然后是铂类为基础的化疗。在国内，笔者认为仍可考虑前文提到的传统二线内分泌治疗药物，如雌激素等。关于这类药物的联合治疗，有一些关于阿比特龙和恩杂鲁胺或其他新型内分泌药物联合治疗的3期试验，但是目前尚没有相对单药治疗总体生存获益的证据。有阿比特龙或恩杂鲁胺和镭223联合治疗的临床试验正在进行中，联合的依据是镭223并不具有对骨转移灶以外病灶的抗肿瘤作用，且软组织和内脏转移在mCRPC并不少见。
去势治疗的不良反应
随着预期寿命延长，相当一部分晚期前列腺癌患者并非死于前列腺癌，与治疗相关的不良反应会伴随整个治疗期间，尤其是去势治疗。作为晚期前列腺癌的基础治疗，去势治疗几乎持续整个治疗过程，会增加如下情况的发生风险：骨质丢失和(或)骨折、糖尿病、心血管疾病、认知改变和抑郁。认识到这些作用，在治疗中可进行相关监测和干预，如补充维生素D和钙预防骨质丢失，在近期有心血管事件发生的患者改用GnRH拮抗剂，多学科共同管理，如内分泌科协助处理糖尿病和代谢性症状以及心理科协助提供心理支持等。
总结与展望
新药物的研发和前瞻性随机临床试验的研究已极大提高晚期前列腺癌的治疗效果，更合理的序贯和（或）联合治疗有机会进一步增加疗效，更准确的标志物研究能够进一步有助于精准和个体化治疗，更全面的关注能够进一步提高患者的生活质量。
肿瘤医学论坛整理自：实用肿瘤杂志 2020 年 第 35 卷 第 2 期
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