众所周知，2型糖尿病（T2DM）发病的病理生理学机制非常复杂，胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是两个重要的病理生理基础。胰岛素可有效降低糖化血红蛋白（HbA1c），在糖尿病治疗中占据重要地位，皮下注射仍是外源性胰岛素的主要给药方式，由于非生理性给药途径，未经过肝门的首过消除、外周组织过度胰岛素化，引起低血糖发生风险增加、体重增加[1]。如何充分发挥外源性胰岛素的降糖作用并减少其不良反应，如何充分利用内源性胰岛素的降糖作用并减少外源性胰岛素的不良反应，是糖尿治疗一直所探索的问题。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可葡萄糖依赖性地促进内源性胰岛素分泌、减少能量摄入，有效降低HbA1c、低血糖发生风险低、降低体重，在糖尿病治疗中愈加重要。
研究显示，基础胰岛素与GLP-1RA联合用药充分发挥了外源性胰岛素与内源性胰岛素的降糖作用，增强降糖效果、提高HbA1c的达标率，减少外源性胰岛素治疗带来的低血糖发生风险、体重增加，并减少治疗方案的复杂性。故而被国内外最新的指南共识推荐，今年10月最新发布2022版《美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）：2型糖尿病高血糖管理共识》明确提出其治疗优势[2]。
病程不同，起始用药不同的T2DM患者，在经过住院短期胰岛素强化治疗后，皆选择了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）作为后续治疗，这是基于怎样的考量？IDegLira的起始剂量和调整剂量，又该如何定？接下来，让我们在广西中医药大学第一附属医院内分泌科陈文辉教授提供的2个病例中共同学习。
病例一
患者男，57岁，主诉：反复口干、多饮、多尿8年，2022年05月10日入院。
■ 既往史
既往有高血压病史5年，最高收缩压180mmHg，目前服用硝苯地平缓释片20mg BID，自诉血压控制尚可，余无特殊。
■ 家族史
父母均有糖尿病病史。
■ 个人、婚育史
无特殊。
■ 入院检查
心率、脉搏、呼吸均在正常范围。心肺腹查体未见明显异常，其余体格检查无特殊。
专科检查
双下肢温度觉、压力觉减退。
辅助检查
入院时随机血糖：13.9mmol/L；血酮体：0.4mmol/L。
实验室检查
HbA1c 9.7%；总胆固醇（TC） 6.98mmol/L，甘油三酯（TG）12.13mmol/L；尿白蛋白/肌酐比值（UACR）144.63mg/g（第一次）、84.10mg/g（第二次）；血尿便常规、电解质、肾功、肝功、心肌酶、甲功未见异常。
心电及影像学检查
心电图、胸片未见异常，眼底检查未见异常。
心脏彩超：符合高血压心脏改变。
腹部及泌尿系彩超：脂肪肝；胆结石；左肾结石。
双下肢动脉彩超：动脉粥样硬化伴斑块形成。
感觉阈值测定：双下肢定量感觉异常。
■ 主要诊断
1、代谢综合征
2型糖尿病
糖尿病周围神经病变
糖尿病肾病可能
高血压病3级 很高危组
高血压性心脏病
血脂异常
2、双下肢动脉粥样硬化伴斑块形成
3、脂肪肝
■ 治疗方案
初步降糖方案：门冬胰岛素持续皮下泵入。
其他治疗方案：降压、降甘油三酯、营养神经、改善神经功能、止痛。
降糖方案及血糖监测情况（单位mmol/L）
降糖方案调整及血糖监测情况（单位mmol/L）
■ 后续随访
降糖方案不变：IDegLira 18剂量单位+吡格列酮二甲双胍片1片BID+达格列净片10mg QD+米格列醇片100mg TID
空腹血糖：6mmol/L；餐后血糖：6.8mmol/L（监测次数少）
体重：下降1kg
血压：116/78mmHg
胃肠道反应：有轻度腹泻
瞬感报告
降糖方案调整建议：IDegLira 20剂量单位+吡格列酮二甲双胍片1片BID+达格列净片10mg QD+米格列醇片50mg TID
空腹血糖：5-8mmol/L；餐后血糖：6-9mmol/L
体重：维持不变
血压：125/78mmHg
胃肠道反应：无
降糖方案调整建议：IDegLira 24剂量单位+吡格列酮二甲双胍片1片BID+达格列净片10mg QD+米格列醇片50mg TID
空腹血糖：6.4-8.4mmol/L（大部分在7左右）；餐后血糖：7-9mmol/L
体重：维持不变
血压：118/80mmHg
UACR：22mg/g
病例二
患者男，72岁，主诉：反复口干、多饮、多尿21年，于2022年06月08日入院。
■ 既往史
■ 家族史
父母均有糖尿病病史。
■ 个人、婚育史
无特殊。
■ 入院检查
体格检查
身高：162cm，体重：72kg，腰围：106cm，BMI：27.43kg/m2，血压：158/90mmHg。心率、脉搏、呼吸均在正常范围。心肺腹查体未见明显异常，其余体格检查无特殊。
专科检查
双下肢温度觉、压力觉、痛觉减退。
辅助检查
入院时随机血糖：14.3mmol/L；血酮体：0.4mmol/L。
实验室检查
HbA1c 7.7%；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）1.52mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） 0.89mmol/L，TG 2.53mmol/L；两次UACR正常。血尿便常规、电解质、肾功、肝功、心肌酶、甲功未见异常。
心电及影像学检查
心电图：一度房室传导阻滞、不完全性右束支阻滞。
胸片：心影稍大。眼底检查未见异常。
心脏彩超、腹部及泌尿系彩超未见异常。
双下肢动脉彩超：动脉粥样硬化伴斑块形成。
感觉阈值测定：双下肢定量感觉异常。
■ 主要诊断
1、代谢综合征
2型糖尿病
糖尿病周围神经病变
糖尿病周围血管病变
高血压病3级 很高危组
血脂异常
中心性肥胖
2、冠心病
3、双下肢动脉粥样硬化伴斑块形成
■ 治疗方案
初步降糖方案：门冬胰岛素持续皮下泵入+盐酸二甲双胍缓释片50mg BID。
其他治疗方案：降压、降脂、抗血小板聚集。
降糖方案不变：IDegLira 10剂量单位（睡前）+二甲双胍片缓释片50mg BID+达格列净片10mg QD+米格列醇片50mg TID
空腹血糖：4.4-7mmol/L；餐后血糖：6-9mmol/L
体重：下降2kg
血压：132/72mmHg
瞬感报告
降糖方案调整：IDegLira 8剂量单位（早餐前）+二甲双胍片缓释片50mg BID+达格列净片10mg QD+米格列醇片50mg TID
降糖方案不变：IDegLira 8剂量单位（早餐前）+二甲双胍片缓释片50mg BID+达格列净片10mg QD+米格列醇片50mg TID
凌晨3：00、4：00、6：00血糖：5.4-5.7mmol/L；餐后血糖：6-10mmol/L
血压：130/80mmHg
降糖方案不变：IDegLira 8剂量单位（早餐前）+二甲双胍片缓释片50mg BID+达格列净片10mg QD+米格列醇片50mg TID
凌晨3：00、4：00、6：00血糖：5.1-6.3mmol/L；餐后血糖：6-10mmol/L
血压：120-140/70-85mmHg
体重：减轻3kg
医生访谈
医学界：请您谈谈这两例患者分别有何特点？在短期胰岛素泵强化方案后，您是出于何种考虑为患者选择了IDegLira这一药物？
陈文辉教授：
病例一患者病程5年，既往应用三种口服药治疗方案，入院时HbA1c高达9.7%，空腹血糖8.12mmol/L，餐后2小时血糖14.26mmol/L，口干、多饮、多尿明显，且大腿外侧皮肤出现麻木、刺痛感。我们可以看到患者出现了高糖毒性，消除高糖毒性是首要任务。
病例二患者病程长达21年，经3+1胰岛素联合2种口服药方案治疗1年后，血糖控制尚可，空腹血糖5.3-6.5mmol/L，餐后血糖9-10mmol/L，双下肢出现轻度凹陷性水肿，近1年来体重增加5kg。基于此，如何摸索出患者使用胰岛素的最佳剂量变成了首要任务。
遂我们为两位患者均进行了一周的强化治疗，随后观察到两位患者血糖得到控制，高糖毒性得到缓解。通过评估，我们也关注到两位患者的β细胞功能尚可，为了维持血糖达标，后续治疗仍需要胰岛素的补充，也要对胰岛素抵抗进行管理。同时，两位患者又有各自不同的诉求：病例一的患者在治疗过程中希望减少注射次数，所以需要为其选择可有效降糖且注射次数较少的方案；病例二的患者存在体重管理需求，这也是调整治疗方案时需要注意的。
基于这些考虑，我们想到了创新药物——IDegLira，此制剂中包涵德谷胰岛素和利拉鲁肽两种成分，同时发挥了外源性胰岛素与内源性胰岛素的降糖作用，机制互补，增强平稳控糖作用的同时，改善胰岛素抵抗，安全性良好。临床研究结果表明，对于既往使用口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，使用IDegLira治疗方案后，HbA1c<7%患者的达标率达89.9%，无低血糖风险且HbA1c<7%患者的达标率达85.7%[3]；与甘精胰岛素U100相比，低血糖发生率降低了57%[4]；体重不增加或降低，获益明确%[3,5-7]。于此同时，胃肠道不良事件发生率较单独GLP-1RA治疗降低40%~61%[8]。并且IDegLira每日1次的任意时间注射，不受进餐影响，临床使用灵活简便，适用于T2DM患者院外轻松控糖。
医学界：对于胰岛素泵强化治疗的患者，转换IDegLira治疗时的剂量给予及剂量调整，您这两个病例分别做了哪些考量，请您分享治疗心得？
在真实临床中，中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》推荐大多数成人T2DM的空腹血糖目标为4.4~7.0mmol/L[9]。我们看到，病例一患者在强化治疗后空腹血糖为6.7mmol/L，已经达到个体化目标值，再结合胰岛素泵0.9U/h的平均基础率，考虑IDegLira中的利拉鲁肽成分也可能会降低空腹血糖，所以我们在基础率总量上适当减少2-3剂量单位，在后续治疗中为其选择了IDegLira 18剂量单位。在第一次随访中，观察到患者有轻度腹泻情况的发生，患者尚可耐受；在后续的随访中，我们逐渐减少了米格列醇的剂量，逐步增加IDegLira剂量到24剂量单位，患者血糖控制比较理想，且患者耐性良好，暂无胃肠道不良反应发生，同时患者UACR恢复正常。在后续的随访中，将会继续对患者进行动态观察，如出现胃肠道不良反应，会根据患者个体化情况进行减量。
病例二患者在强化治疗后空腹血糖为6.9mmol/L，也达到了我们的个体化治疗目标，再结合胰岛素泵0.5U/h的平均基础率，我们为其选择了IDegLira 10剂量单位的起始剂量，但是后续随访中发现患者出现空腹低血糖状况，我们遂将IDegLira剂量调整至8剂量单位，且将注射时间调整至早餐前，后续随访发现患者没有低血糖情况发生，且体重较入院前明显减轻。
总之，两位患者整体治疗下来，均收到了满意的临床治疗效果，且安全性良好，后期无胃肠道反应发生。
参考文献：
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