先来做一个思想实验，假设你穿越了时光隧道，来到100年后的一天，发现当时的人类一出生就需要接种一种疫苗。你好奇地想了解一下到底是什么疫苗，有人告诉你是叫做“2019冠状病毒病疫苗”。当你发现居然还在接种100年前就已经接种的新冠疫苗，是不是会很惊讶：“这种传染病怎么经过一个世纪还没有被控制住？人类经过100年的科学发展为啥还不能征服这种传染病呢？”
那么很遗憾地告诉你，如果视角从现在往回推一个世纪的话，当时的人们或许也会有类似的想法。二十世纪初，结核病是严重威胁人类健康的疾病。1921年卡介苗正式问世，用于预防人类结核病。当时的人信心满满，期待结核病很快就能成为历史。但一个世纪过去了，我们现在依然还在接种卡介苗，并且结核病依然是世界范围内威胁人类健康的重要感染性疾病。今天我们就来详细介绍一下卡介苗诞生及之后一个世纪的风云。
结核病何以成为白色瘟疫
现在的研究发现结核病可能早在公元前8,000年就在人类中以散发的形式存在。当人类社会逐渐发展进入到相对稳定的农业社会后，聚居使得结核病变为一种流行的传染病。考古学发现大约公元前3000年古埃及的木乃伊中就已经有骨结核造成的的脊柱畸形了。
在缺乏抗结核药物的年代，结核病一旦发病，死亡的沙漏就已开始计时
从欧洲的中世纪开始，到文艺复兴时期，再到工业革命出现后的19世纪，人类结核病的负担急剧增加，它在欧洲的流行在19世纪后期达到顶峰。在工业革命爆发之初，结核病的传播在当时让人们联想起肆虐欧洲的“黑死病”——鼠疫，又因为结核病患者消瘦苍白的面容而被称为“白色瘟疫”。
上世纪红十字会的海报——战胜结核
当时结核病是最致命的传染性卫生问题，在所有社会经济群体中占人类死亡人数的15％。结核病19世纪在欧洲的流行和工业化密不可分，工业化导致了人类在城市的密集，人口密度的增加和糟糕的卫生环境促进了结核在城市的流行和传播。
紧接着工业化发生的是殖民化，这又导致了该病从欧洲向美洲和亚洲的传播。
科赫的贡献
罗伯特·科赫首先发现了结核杆菌
德国科学家罗伯特·科赫在发现结核的致病菌之前，已经有6年的时间从事细菌培养和染色方面的研究，并且在炭疽的细菌学进行了开创性的研究，得到了科学界的认可。科赫在经过8个月以及无数次的失败后，于1882年3月24日宣布发现了导致结核病的病原体。
抗酸染色后，结核杆菌在显微镜下容易分辨
正因为此，世界卫生组织1995年起将每年的3月24日定为世界防治结核病日。
科赫对导致结核的细菌的生物学特征进行了详细深入的研究，极大地扩展了对结核病的技术和微生物学认识。科赫以肺结核为模型，描述了细菌因果关系证明的标准，后来被称为科赫假设。这一标准很快成为了快速发展的微生物学的基石。
歪打正着的结核菌素
除了在结核病病因学方面的开创性工作外，科赫还于1890年发现了一种称为“结核菌素”的物质，他最初声称这种物质已在豚鼠中证明是成功的结核病预防和治疗剂，但是动物实验的结果并不能总在人类中起效。
为了证明其对结核的预防作用，在柏林一家医院中开展了使用“结核菌素”进行结核治疗的临床试验，研究结果令人失望。虽然感染的患者通常对结核菌素的皮内接种表现出明显的皮肤反应，但却对结核病丝毫没有治疗作用。科赫观察到的皮肤反应（后来称为“科赫现象”）实际上是一种迟发型超敏反应。
结核菌素试验作为诊断方法目前依旧在基层临床应用
结核菌素虽然没有起到疫苗的预防作用，但科赫现象已成为诊断是否曾经感染结核的皮肤测试的基础，现在称为OT试验（旧结核菌素试验）。
卡尔梅特与盖林
尽管与结核菌素事件有关的失误，但当时世界上一些主要的细菌学研究团体仍在朝着开发出可以预防结核病疫苗的最终目标而努力。
阿尔伯特·卡尔梅特（1863-1933）曾在远东、北大西洋和法属西非的法国海军担任医生，之后接受巴斯德研究所第一个分支的主任职位，该分支机构位于当时法国殖民地印度支那的西贡。
卡尔梅特先后在西贡和里尔担任巴斯德所分支负责人
卡尔梅特在西贡工作了两年，期间他主持了五十万当地人的天花疫苗接种；开发了水牛作为牛痘病毒的生产来源；成功实施了狂犬病疫苗接种计划；并调查了霍乱和痢疾的暴发。然而，他在西贡最重要的科学贡献涉及他对眼镜蛇毒及其减毒的研究，从而成功开发出了第一种有效的抗蛇毒蛋白。
1895年，卡尔梅特被选为位于法国里尔的第二家欧洲巴斯德研究所的负责人。在那里，他开始了结核病的实验和临床研究，并将其职业生涯的其余部分全部投入其中。
卡尔梅特（右）将兽医背景的盖林（左）招入巴斯德研究所
卡尔梅特认识到新的研究需要动物专业知识，于1897年将年轻的兽医卡米尔·盖林（1872-1961）招入研究所。从此，卡尔梅特和盖林两人开始了为期36年的结核病疫苗研究的合作。
效仿詹纳，两名法国科学家发明了卡介苗
大家还记得詹纳当年是利用牛痘病毒接种来预防了天花的传播吗？由于科赫发现的结核菌素未能预防或治疗结核病，卡尔梅特和盖林决定不再将细菌的成分作为疫苗，而是想借鉴当年詹纳成功的经验，使用对人非致病性的，动物来源（包括牛和马等）的分枝杆菌作为疫苗制造的原材料。
1904年，卡尔梅特和盖林开始对从患有结核性乳腺炎的牛中分离出来的牛分枝杆菌进行研究。他们利用自己开发的特殊培养基，以21天为间隔连续传代牛分枝杆菌。
牛分枝杆菌菌株的毒力在刚分离到时是固定的，只要0.0001 mg在给豚鼠接种40-60天之内便可以杀死豚鼠。他们发现在新的培养基上传代第一年后，毒力略有增加，但随后几年的连续传代导致牛分枝杆菌的毒力逐渐降低。到第39代，该菌株已经不能再杀死动物。
卡尔梅特和盖林在实验室
1908年12月28日，卡尔梅特和盖林向巴黎科学院提交了一份名为“牛分枝杆菌的新品种，在保持其抗原性的同时对其毒力进行了固定衰减”的论文，宣布他们获得了“新的结核杆菌品种”，可以用来作为预防结核的疫苗。而这种被卡尔梅特和盖林人为减毒的牛分枝杆菌此后便以两人名字命名，称为Bacille-Calmette-Guérin（Bacille是细菌的意思），这种细菌制造的疫苗便被称为卡介苗（BCG疫苗）。
卡介苗的推广和意外事件
卡尔梅特和盖林对卡介苗的早期研究工作之所以花了很长时间才发展到临床应用，其主要原因是不久以后第一次世界大战就爆发了，德国军队占领了里尔，使得他们的研究被中断了。
1919年，卡尔梅特不得不从里尔回到巴黎，担任巴斯德研究所的助理院长。而盖林留在里尔继续结核病的治疗工作。五年过后，他们终于在巴黎汇合，此后他们继续进行了14年富有成效的合作。
一旦在动物中证明了卡介苗的安全性和有效性，该疫苗便开始在人类中使用。在二十世纪初期，结核病仍然是一个主要的公共卫生问题，并且结核病一旦出现症状病死率极高。因此，潜在疫苗的前景被认为对健康至关重要。
与目前的疫苗实验首先在成人中开展不同，最初的人类疫苗接种是在儿童中进行的。第一个婴儿是一名新生儿，他的家庭成员中有患有肺结核的病人。1921年，本杰明·威尔·哈雷（Benjamin Weil-Hallé）博士用小勺子给新生儿喂食少量卡介苗的方法接种疫苗。从1921年到2021年，这历史性的一幕距今已经整整一个世纪了。
在证明前30名接种疫苗的婴儿没有因为与家人接触而罹患结核病，可以得到安全的保护之后。卡介苗接种的使用迅速扩散到整个法国乃至欧洲。在1921年至1926年之间，有50,000多名儿童接种了疫苗。
卡尔梅特的论文报道接种疫苗的结核病接触者的结核病死亡率为1.8％，而未接种疫苗的巴黎儿童的结核病死亡率则高于25％。在1928年于巴黎举行的国际联盟会议上，该疫苗被认为是安全的，具有一定程度的保护作用，或可以预防严重的结核病。
卡介苗的意外事故
卡介苗疫苗在大会上获得普遍认可后不久，发生了一场灾难，使它的安全性受到了严重的质疑。1929年，在德国港口城市吕贝克，有252名婴儿接受了从巴黎巴斯德研究所制造的卡介苗后，大多数孩子感染了结核菌，一年之内有72人死于这种疾病。
德国结核病专家随后进行的相关调查，调查结果显示该疫苗在德国当地实验室进行分装制备时，被人结核杆菌的基尔菌株污染了。
一开始卡介苗被谴责为是造成吕贝克灾难的起因，卡尔梅特和盖林都受到了公众的质疑和指责，并且卡介苗的使用在随后的几年中下降了。直到第二次世界大战期间，由于结核病的流行，卡介苗才得以再次被大规模使用，公众也逐渐恢复了对其安全性的信心。
卡尔梅特和盖林作出的贡献不可磨灭
卡尔梅特因长期与吕贝克事件有关的诉讼而灰心丧气，于1933年去世。盖林一直在巴斯德研究所从事卡介苗疫苗的工作，直到退休为止。卡尔梅特和盖林对于结核病所做出的贡献是不可磨灭的。
卡介苗真的有效吗
卡介苗对于预防结核病的作用到底如何，一直是不断争论的主题。对于卡介苗对儿童的保护功效的早期评估表明，未接种疫苗的受试者的死亡率为25％，而接种疫苗的受试者的死亡率低于2％。
但是有人认为用儿童死亡率来代表疫苗的效力，并不是一个很好的观察指标，因此近来的研究都把结核病感染代替死亡作为终点。然而，卡介苗保护效果，在不同的研究中范围差异却很大。从美洲印第安人和英国儿童的80％到美国东南部的14％。因此，很难用一句话来评价疫苗对全球结核病控制的影响。
为什么不同地方的研究会有如此大的差异呢？不同方法学，流行病学和免疫学因素可能造成了研究的不一致结果。研究对象中环境分枝杆菌感染率等因素可能会混淆免疫应答的评估。流行病学因素包括队列随访的持续时间；接种人群的异质遗传背景；他们的生活条件；而且甚至是当地的气候对疫苗生存力的影响可能会干扰卡介苗的功效评估。
由此可以知道，即使是同一种疫苗，在不同地区不同人群中其保护效力可能差别较大（新冠疫苗也可能有同样的情况）。
卡介苗依然是唯一在使用的预防结核病的疫苗
然而比较一致的认识是，卡介苗可预防儿童约80％的粟粒性结核和结核性脑膜炎，对于成年人则可预防50％的肺部结核。
卡介苗需要新的替代品
卡介苗在预防不同人群中不同形式的结核病方面具有不同的作用。现在比较明确的一点是，它对结核感染的内源性再激活无效。
举个例子，如果小明是在小时候就已经感染了结核，但没有出现症状，这时候他是潜伏感染的状态。而当未来的某一天，可能是数十年以后，当特定的情况下结核可能活动，小明也就出现了结核病的症状。那么卡介苗的作用主要体现在如果小明从来没有感染过结核，那么卡介苗有助于结核的预防，但是如果已经感染了结核，那么无论是否已经发病（也就是无论是处于潜伏性结核还是活动性结核阶段时），小明再接种卡介苗，卡介苗是不能产生任何保护作用的。
正因此，卡介苗在保护曾受感染的成年人发病或防止结核病传播方面不能起到作用。
鉴于卡介苗保护作用的有限性，现代疫苗学家已经努力开发针对结核病疫苗的新方法。对结核分枝杆菌完整基因组序列的阐明可能会进一步加深对其生物学特性的了解，并提出疫苗的新方法。这样的策略可以包括亚单位疫苗，减毒活的分枝杆菌突变体，减毒的病毒重组体和DNA构建体。
在全球范围内，结核病仍然是导致死亡的主要原因。世界上很大一部分人口受到感染，而且他们获得治疗的机会很低，每年，全球约有结核病新发病例1000万；每天，约4500人因结核病失去生命。由于具有免疫缺陷的个体的患病率不断增加，结核病发病率和死亡率更高的人群以及分枝杆菌的多药耐药性的出现，该疾病的影响得以扩大。
卡介苗虽然肯定不是解决导致结核病的终极解决方案，但仍是一种相对便宜，安全，可得的疫苗，仍然是到目前为止唯一可有效预防人类结核病的疫苗。
我们距离新的结核疫苗还有多远
结核杆菌和新冠病毒，虽然一个是细菌一个是病毒，但相似之处在于，同样是呼吸道传播，同样严重危害人类的健康和生命。
上个世纪的这张海报现在依然适用，可以再加上COVID-19
虽然一个世纪前就已经诞生了卡介苗，但其并不完美，只能预防有限的结核病。即便如此，由于人类一直没有找到更好的替代品，目前依然是包括我国在内世界上很多国家的计划接种疫苗，婴儿一出生便需要接种。人类急迫地需要一款更为高效和安全的疫苗来预防结核感染，这样才不至于让白色瘟疫继续蔓延。
新冠病毒或许面临类似的境遇，虽然我们现在已经有了多种疫苗，但目前来看无论哪种疫苗都不能算得上是完美。我们绝对不能自满而停滞不前，因为新冠病毒在不停地演变，人类只有不停地创新改进，才能做到“你变我也变，你快我更快”。或许只有这样才可能让一百年后的人类不再需要接种冠状病毒疫苗。
参考文献
Brock TD (1999) Robert Koch: a life in medicine and bateriology. ASM Press, Washington, DC
Calmette A (1923) Tubercle bacillus infection and tuberculosis in man and animals. Processes of infection and resistance. (trans: Smith GH, Soper WB). Williams and Wilkins Co, Baltimore
Orme IM (2005) Current progress in Tuberculosis vaccine development. Vaccine 23(17–18):2105–2108
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