伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病( CADASIL)

CADASIL是最常见的单基因小血管病，具有常染色体显性遗传特征，临床表现为先兆偏头痛、情绪障碍、血管性痴呆、缺血性卒中和过早死亡。CADASIL患者的第二常见表现是执行功能障碍和认知加工速度减慢。

• 发病机制

CADASIL致病基因位于19p13染色体上的NOTCH3基因的表皮生长因子样重复序列。NOTCH3基因编码一个2321个氨基酸的大型单次跨膜受体。哺乳动物中有4个NOTCH受体家族成员(NOTCH 1-4)。脑动脉的正常功能依赖于NOTCH3基因。CADASIL突变的范围很广，已经描述了18个外显子中150多个不同的突变，突变热点主要集中在3号和4号外显子。

• 病理表现

CADASIL是一种非动脉硬化、非淀粉样变性的动脉病变。其基本病理表现为血管平滑肌细胞(VSMC)内嗜锇颗粒（GOM）的积聚（图1）。

图1 电子显微镜下CADASIL的特征性病理表现。在皮肤活检中显示VSMC基底膜之间有多个GOMs(箭头)(由Sung-Hye Park, MD, PhD提供)。

脑小动脉最常受累，脑外动脉如皮肤、肾脏等小动脉中也可出现，但程度较轻。VSMC逐渐变性并伴有动脉壁纤维化，导致小动脉远段狭窄（图2），血管自我调节能力丧失。这些小血管的改变导致白质、深部核团和桥脑的小梗死。

图2 CADASIL脑动脉的组织病理学表现。A)对照者大脑白质的小动脉，H& E染色。B) CADASIL患者的微动脉，血壁明显变厚，H& E染色。

• 诊断

CADASIL的临床诊断：

(1)特定年龄发病(40-50岁);

(2)无脑卒中危险因素;（近期研究却显示CADASIL患者也常伴有传统血管危险因素）

(3)腔隙性梗死频繁发作逐渐导致假性球麻痹和痴呆(偏头痛、情绪障碍、脑梗死和痴呆分别占患者的30%、20%、85%和30-90%);

(4)呈家族分布(常染色体显性遗传)

 

影像学和实验室检查的主要的诊断特征:

(1)MRI表现为双侧深部白质、基底节、丘脑和脑桥出现白质疏松和多发小梗死;

(2)电镜证实的脑血管平滑肌、骨骼肌、周围神经、皮肤周围的颗粒状、嗜锇物质沉积;

(3) DNA分析证实NOTCH3突变

 

• 影像学特征

CADASIL患者的神经影像学表现为MRI上白质高信号(WMHs)、半卵圆中心、丘脑、基底节和脑桥的腔隙性梗死、脑微出血(CMBs)。

白质高信号（WMHs）是CADASIL的首要影像学特征，常在临床发病前出现。T2W及FLAIR序列表现为双侧白质高信号，呈对称性。WMHs常见于脑室周围(图3b, 3d, 3g, 3f)和深部白质(图3c, 3e, 3h)，在浅表白质中较少见。主要受累区域为额叶、顶叶和颞极，其次为外囊。年轻患者这些病变的出现对CADASIL的早期诊断具有重要意义。枕叶受累较少。弓状纤维和皮质相对豁免，皮质豁免在冠状面和矢状面尤为明显。由于皮层和皮层下结构的解剖血液供应不同，CADASIL患者的皮层病灶罕见。CADASIL患者在病程早期存在髓鞘内水肿，白质体积可能增加。

图3 MRI来自一个家庭的三个不同的患者(母亲，儿子，女儿)。a)轴位T2加权图像显示CADASIL -颞极高信号；b,d,g)轴位T2加权图像显示脑室周围高信号；f)冠状T2加权像显示脑室周围高信号；c,e,h)轴位T2加权像显示深部白质高信号。

图4 a)轴位T1加权图像显示脑室周围低信号；b,c)FLAIR像显示脑室周围高信号和特征性外囊高信号；c)轴位FLAIR像显示基底神经节腔隙性梗死。

颞极 (图3a和图5a)和外囊(图4b，图4c和图5b)的WMHs具有特征性，可与其他小血管疾病的鉴别。颞极受累(O'Sulliva征)的特异性远高于外囊受累，特异性分别为100%和45%，而敏感性大致相同(90%和93%)。颞极受累受累在亚洲CADASIL人群中出现率不高。腔隙性梗死、白质脑病和先兆不典型偏头痛患者，即使没有颞极受累也应考虑CADASIL。颞叶WMHs与血管周围间隙(PVS)或PVS数量增加有关。目前MRI的分辨率不够高，无法区分单个大的充满液体的空间(~ 2mm)和簇状的小空间。

颞叶后部和枕叶白质、基底节、丘脑和内囊以及脑桥中度受累。CADASIL胼胝体和幕下较少受累。

CADASIL病情进展会促进PVS的扩大，在颞叶和岛叶下区域常见。白质中大量的扩大的PVS表明CADASIL患者认知功能下降的风险更高。

 

腔隙性梗死

CADASIL的腔隙性梗死位于半卵圆中心、丘脑、基底节和脑桥(图4c、图5a和图5b)。腔隙性梗死最早出现的部位为额叶、半卵圆中心和颞极，基底节和脑干出现相对较晚且较轻。CADASIL患者的腔隙性梗死数量是认知障碍重要的预测因素。

 

脑微出血(CMBS)

31-69%的CADASIL患者有CMBs。CBMs可位于大脑的不同部位，皮质/皮层下、白质、丘脑和脑干常见。通常位于T2高信号以外的区域。

• 鉴别诊断

多发性硬化症(MS)以胼胝体、U型纤维、颞叶、脑干、小脑和脊髓受累为主。MS室周病变呈卵形，垂直于脑室。活动期病灶增强。胼胝体的受累是多发性硬化的一个特征，胼胝体病变在狭义的小血管病变中很少见。供应胼胝体的直径小于100微米的短穿支小动脉吻合良好，不易发生动脉粥样硬化。此外，供应胼胝体的大脑前动脉分支的原位血栓形成非常罕见。

在血管疾病中，局灶性白质高信号见于深部灰质结构、放射冠和半卵圆中心。白质高信号的其他罕见原因包括脑血管炎、原发性血管炎、白质营养不良、莱姆病和神经结节病等感染性疾病。

其他遗传性小血管病：法布里病、MELAS等。MELAS中可见多灶性皮层和皮层下T2高信号。急性期脑回肿胀，亚急性期表现为皮质层状坏死伴皮质T1W高强度，慢性期皮质萎缩。家族性偏瘫偏头痛(FHM)也具有遗传特征，但不会发展为痴呆和假性球麻痹。FHM多灶性皮层下和脑室周围白质高信号，无相关弥散信号改变或增强。颈动脉疾病引起的内分水岭缺血也应考虑，它可导致深部白质高信号，但通常是单侧的。

参考文献：略