专家述评：帕金森病临床与运动前期的识别与诊断

帕金森病是最常见运动障碍性疾病，也是第二常见神经系统退行性疾病。从1817年帕金森病被首次报道以来，帕金森病的研究已有200多年历史。然而至今，在帕金森病发病机制研究、疾病诊断和治疗上都面临严峻挑战。在发病机制上，尽管中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡在帕金森病发生和进展中扮演关键角色，但在帕金森病是起源于外周还是中枢、是单系统受累疾病还是多系统受累临床综合征等问题上，我们的认识较局限。在诊断上，目前认为，在帕金森病运动症状出现之前，就可出现快速眼球运动睡眠期行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、嗅觉减退、便秘、抑郁等前驱症状，而此时部分中脑多巴胺能神经元已变性死亡。因此，当帕金森病临床诊断确定时，疾病的病理生理改变已发展了数年到数十年之久。最近几年，人们对帕金森病早期演变过程有很多新认识，其中包括帕金森病Braak病理分级、帕金森病运动前期和临床前期概念的定义及帕金森病前驱期研究标准的确定等。上述进展表明：帕金森病临床和运动前阶段已成为当前帕金森病临床研究重点。如能在帕金森病运动症状出现前就遏止疾病病理生理改变，阻断中脑多巴胺能神经元持续受损，就可能从根本上改变目前帕金森病治疗模式，从疾病预防角度彻底改变帕金森病临床干预策略。下面我们从帕金森病临床和运动前期角度讨论帕金森病的早期诊断。

在帕金森病出现运动症状之前的前驱期，会出现非运动症状和生理功能的异常，这些异常改变往往是帕金森病疾病的早期标志。相关研究提出应用模型对帕金森病运动症状前的疾病阶段进行分期：其中有帕金森病风险综合征（Parkinson’s disease at risk syndrome，PARS）金字塔模型和国际帕金森病及运动障碍学会（Movement Disorder Society，MDS）提出的帕金森病前驱期研究标准模型；PARS金字塔模型的分期标志物与MDS提出的帕金森病前驱期标志物存在很大的重叠，各有优缺点，前者能够更全面地描述帕金森病早期的演变过程，且对帕金森病的早期诊断具有更好的借鉴意义，而后者则对前驱期标志物预测帕金森病发生的风险比进行了定量分析。根据PARS模型，帕金森病出现临床运动症状之前的过程可分为4个阶段：第一阶段是生理前期、第二阶段是临床前期、第三阶段是运动前期、第四阶段是诊断前期。

一、生理前期

处于生理前期患者并不具有帕金森病任何临床表现，但他们携带了帕金森病相关的遗传变异或曾暴露于某种与帕金森病致病相关的环境因素，因此具有相对较高的风险发展为帕金森病。帕金森病生理前期不存在多巴胺转运体核素显像和中脑黑质回声信号异常，也不存在帕金森病相关的运动症状和非运动症状。目前至少发现了20多个单基因变异可引起帕金森病或者帕金森综合征，因此对具有帕金森病遗传家系的年轻个体进行致病基因检测可进行早期疾病预测。在散发性帕金森病中，先前的全基因组关联分析研究已发现了24个帕金森病风险基因位点，而2017年10月，Nature Genetics杂志又报道了17个新的帕金森病风险基因位点，如ZNF184、ITPKB、ELOVL7、SCN3A、IL1R2、SATB1、NCKIPSD等，这些基因存在许多与自噬和溶酶体功能相关的通路，从而提示自噬和溶酶体功能相关基因变异可能增加帕金森病易患性。另外染色体片段的变异也可能增加帕金森病易患性。Mok等研究发现22q11.2缺失显著增加帕金森病易患性，更易出现在早发性帕金森病中。此外，自身免疫性疾病相关基因和帕金森病相互关系是2017年帕金森病领域的重要进展。Witoelar等报道了HLA、富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）、微管相关蛋白tau（MAPT）、三结构域蛋白10（TRIM10）和组蛋白甲基转移酶SETD1A是帕金森病和类风湿关节炎等自身免疫疾病共同风险基因。国内Wu等发现干燥综合征显著增加帕金森病易患性。Chang等证明自身免疫性风湿疾病中帕金森病的发生风险显著增加（HR＝1.37），但Sung等却发现类风湿关节炎和帕金森病的发生呈负相关。Sulzer等近期报道了α-突触核蛋白可作为自身抗原诱导T细胞自身免疫反应，增加INF-γ、IL-5和IL-2等细胞因子分泌水平，且自身免疫反应程度和患者自身免疫基因多态性显著相关，提示自身免疫相关基因变异可能增加帕金森病易患性。最近国际帕金森病基因组联盟报道了56％的帕金森病患者至少存在1个与溶酶体贮积疾病基因相关的有害变异，包括葡萄糖脑苷脂酶（GBA）、神经鞘磷脂磷酸二脂酶（SMPD1）、组织蛋白酶D（CTSD）和溶质载体家族17成员5（SLC17A5）等，这和先前的部分研究证据一致，提示溶酶体贮积疾病基因变异可能增加帕金森病遗传易患性。除了高遗传易患性个体，那些曾经暴露于帕金森病发病相关环境因素的个体也被认为处于生理前期，包括曾接触杀虫剂、除草剂、铁、铜、锰等重金属的个体等。PARS金字塔模型生理前期标志物及其预测帕金森病潜在价值见表1。

二、临床前期

临床前期帕金森病特指那些不具有帕金森病样临床症状，但存在帕金森病生物学标志物异常个体。目前可用来识别临床前期帕金森病检测手段包括：嗅觉测试、神经心理测试、经颅超声检测、心脏间碘苄胍显像、多巴胺转运体-单光子发射断层扫描、18F多巴-正电子发射断层扫描、肠道微生物异常、体液或组织中α-突触核蛋白水平异常等。表1列出了目前研究较多的帕金森病临床前生物标志物，相比于生理前期标志物，这些标志物异常对预测帕金森病具有更高敏感度和特异度。因为这个阶段没有任何临床症状，又存在一些具有预测价值的生物标志物，目前成为帕金森病早期干预首选靶向阶段。最近研究发现对于无症状LRRK2 G2019S携带者，多巴胺转运体（DAT）-SPECT有助于预测帕金森病临床运动表型的发生。在影像学方面，2017年发表于Lancet Neurology的研究结果表明纹状体、脑干和下丘脑五羟色胺转运体结合率增加是帕金森病临床前期潜在生物标志物。肠道菌群异常在帕金森病临床诊断和病理生理中扮有重要角色。Scheperjans等2015年发现普氏菌等4个菌科菌群含量改变联合便秘严重程度诊断帕金森病敏感度和特异度分别为66.7％和90.3％。2017年Bedarf等则报道在早期帕金森病患者肠道中疣微菌科（Akkermansia muciniphila）和未分类厚壁菌门显著增加，而普氏菌和两形真杆菌则显著减少。如对上述菌群改变差异进行受试者工作特征（ROC）曲线分析，其诊断帕金森病的ROC曲线下面积可达0.84。有趣的是，最新研究显示帕金森病患者肠道中80％肠道菌群改变存在于特发性RBD（iRBD）患者中，因此，Scheperjans提出肠道菌群的改变可能也是帕金森病运动前期或前驱期表现之一。肠道菌群还可用于监测帕金森病病情进展。Minato等发现帕金森病患者肠道中双歧杆菌和阿托波菌的减少与统一帕金森病评定量表总分改变显著相关（r＝0.52，P＜0.05）。Sampson等在Cell杂志上报道了肠道菌群调控帕金森病动物模型的运动缺陷表型和神经炎症，以上临床和基础研究表明肠道菌群异常可能在帕金森病发病机制中扮演关键角色。关于体液或组织中α-突触核蛋白水平改变，近期研究主要集中在α-突触核蛋白和其他生物标志物或运动前期症状的关系上。Vilas等报道了89％iRBD患者下颌下腺间质神经纤维中存在磷酸化α-突触核蛋白显著沉积，这和帕金森病中的改变相一致。Doppler等和Antelmi等的研究表明55.6％-75％的iRBD患者皮神经纤维中可见磷酸化α-突触核蛋白沉积，提示其可能是突触核蛋白病运动前期重要指标。iRBD中肠道自主神经中磷酸化α-突触核蛋白沉积也已经被先前研究报道。最后神经炎症在帕金森病发生和进展中的作用成为近些年来研究热点。丹麦Stokholm等的病例对照研究发现iRBD患者黑质小胶质细胞激活与壳核多巴胺转运体功能减退显著相关，提示神经炎症有可能成为帕金森病运动前期潜在生物标志物。虽然上述研究都以iRBD或帕金森病为研究对象，但肠道菌群异常、磷酸化α-突触核蛋白在外周神经纤维沉积和神经炎症可在非运动和运动症状出现之前就存在。

三、运动前期

处于运动前期患者具有一些先于临床运动症状发生的非运动症状。这些常见非运动特征包括嗅觉障碍、白天嗜睡、便秘、抑郁障碍和RBD。嗅觉缺陷是帕金森病一个早期运动前特征。研究表明在新诊断的帕金森病患者中，80％具有异常嗅觉功能，而在正常人中90％个体具有正常嗅觉功能。运动前期患者往往已经存在帕金森病生物学标志物异常，如DAT-SPECT显像异常和中脑黑质经颅超声回声增强等。因此，在运动前期，将非运动症状和生物标志物联合起来可进一步提高帕金森病的预测准确率。Jennings等将嗅觉测试和DAT-SPCET联合起来对帕金森病临床运动表型的出现进行预测，发现联合嗅觉下降和多巴胺转运体功能减退对帕金森病表型的转变具有很高预测价值。Iranzo等研究表明DAT-SPCET可以用于监测iRBD患者中脑黑质纹状体的多巴胺转运体功能减退，而将DAT-SPCET和经颅超声联合起来可以预测iRBD转变为突触核蛋白病。来自Iranzo等的研究再次表明壳核多巴胺转运体摄取率下降25％可以预测iRBD在3年内向突触核蛋白病表型的转变。我们课题组近期研究也表明，将非运动症状量表或自主神经功能损害和多巴胺转运体摄取率结合起来可以预测iRBD向突触核蛋白病表型的转化时间。然而，目前在运动前期各个生物标志物之间、非运动症状之间、生物标志物和非运动症状之间的关系研究仍旧很少，值得我们将来进一步深入探索。PARS金字塔模型运动前期的标志物及其预测帕金森病的潜在价值见表1。

四、诊断前期

处于诊断前期患者具有典型帕金森病运动表型，但又不完全满足帕金森病诊断标准。诊断前期与其他上述3个阶段不同之处在于：诊断前期患者具有临床可见运动症状。这个时期相对来说临床意义不大，因通过结合临床表型和现有的生物标志物，大多数情况下我们可以做到帕金森病的准确诊断。

在上述4个阶段中，运动前期和临床前期是最具有临床预防价值的阶段。因为这两个阶段的患者会出现一系列可被临床医生识别的生物标志物或非运动症状。在运动前期，无论是嗅觉减退或者RBD都具有预测帕金森病表型转化价值。然而这些非运动症状的缺点是特异性并不高，如嗅觉减退和RBD都可出现在除帕金森病之外的其他神经变性疾病中。因此，目前国际上一些学者提出了两个阶段帕金森病筛查模式：第一阶段是使用嗅觉测试进行初筛，第二阶段是使用DAT-SPECT检测进行进一步确证。在临床前期，由于不存在任何临床表现，疾病特异性生物标志物成为早期发现帕金森病的手段。这些生物标志物包括影像学标志物（PET或SPECT）、体液标志物（血浆和尿液中α-突触核蛋白等）、外周组织中α-突触核蛋白沉积、肠道微生物异常、脑内小胶质细胞激活等。

结合近些年的研究进展，我们认为实现帕金森病早期筛查的策略主要有两个：第一个策略是靶向于帕金森病高风险人群，如致病基因携带者；第二个策略是进行生物标志物和非运动症状的筛查。在前述的两阶段筛查模式中，第一阶段的检测手段需要较高的敏感度和适度的特异度，但检测费用又不能太高，除了嗅觉异常之外，其他的生物标志物如眼球追踪系统评估是否也可以作为筛查的指标有待将来进一步研究。而第二阶段的检测手段除了具有较高的敏感度之外，最重要的是具有更高的特异度以剔除假阳性患者，除了DAT-SPECT之外，我们还需要更加敏感和特异的生物标志物指标以明确帕金森病的诊断。嗅觉缺陷在一些研究中，已经被作为两阶段筛查模式中第一阶段采用的主要检测手段，而DAT-SPECT显像被作为第二阶段的检测方法。iRBD同样也是帕金森病的运动前期特征，可在第一阶段使用多导睡眠监测明确iRBD诊断，再用DAT-SPECT进行第二阶段检测，同样能预测iRBD向帕金森病运动表型的转变。

帕金森病早期筛查面临诸多挑战。首先人们对帕金森病早期发生过程及非运动症状和生物标志物之间动态演变关系仍旧知之甚少。其次，目前国际上尚无十分理想、简单和廉价检测手段用于临床前期和运动前期帕金森病筛查。比如DAT-SPECT和PET检测费用昂贵且检查具有放射性，很大一部分运动前期个体拒绝接受此类检测。最后，很多临床非运动症状并不会得到患者注意，容易阻碍帕金森病运动前期识别。研究表明，44％的iRBD患者并不重视自己的梦境演绎行为，70％的iRBD患者声称自己具有很好睡眠质量，这表明提高公众对帕金森病运动前期和临床前期认识非常必要。PARS研究组近些年的工作表明通过建立帕金森病运动前期的队列，进行帕金森病表型转变的预测已经成为一种有效的帕金森病预警模式，值得我们学习采纳。但针对临床前期和运动前期开发相应的生物标志物以实现帕金森病早期诊治的目标任重而道远。