文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(12) : 1312-1319.
作者：王雪 梅珊珊 陈彪
摘要
帕金森病是发病率仅次于阿尔茨海默病的神经系统退行性疾病，其非运动症状越来越受到人们关注，其中血压异常的发生与诸多因素相关，包括衰老及其并发因素、帕金森病相关的自主神经功能紊乱以及左旋多巴在内的帕金森病治疗药物，且血压异常严重限制了临床上抗帕金森病药物的使用。为了更好地了解帕金森病治疗药物与帕金森病患者血压的关系，文中总结了帕金森病血压异常的表现，分析了以左旋多巴为主的帕金森病治疗药物与患者血压变化的相关性，归纳了左旋多巴等抗帕金森病药物对帕金森病血压影响的可能机制。
帕金森病（Parkinson′s disease）是一种多系统受累的神经系统退行性疾病，发病率仅次于阿尔茨海默病。除了运动迟缓、僵直、震颤和姿势平衡障碍等核心的运动症状，患者还饱受焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经系统异常等非运动症状的困扰。自主神经功能障碍中的血压异常是帕金森病十分常见的非运动症状，血压异常可导致头晕、步态不稳，甚至晕厥，对患者的生活质量造成极其严重的影响。血压异常可受到多重因素的影响，包括患者的年龄、服用药物、饮食、体重以及疾病严重程度等。左旋多巴是治疗帕金森病的“金标准”，从上市至今50多年来的临床应用证实了左旋多巴在帕金森病治疗领域不可动摇的地位。研究结果显示左旋多巴可导致部分患者血压下降、直立性低血压（orthostatic hypotension，OH）等血压异常现象，在一定程度上限制了其在帕金森病患者中的使用，给患者家庭和社会带来较大影响［1］。同时，其他抗帕金森病药物如多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonists，DAs）等亦对血压有影响。因此，本文旨在对帕金森病患者的血压异常表现、以左旋多巴为主的抗帕金森病药物对血压的影响及机制等研究进行总结分析。
一、帕金森病患者血压异常的表现形式及影响
（一）OH
美国神经病学学会和美国自主神经学会共识定义OH为立位或直立倾斜试验中3 min内收缩压下降≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压下降≥10 mmHg［2, 3］。帕金森病患者OH的发生率约为38.68%［4］，研究显示高龄［5, 6］、高糖化血红蛋白水平［6］、收缩压变异性的增加［6］、病程增加［5］、更低的MMSE评分［5］是帕金森病患者出现OH的危险因素［6］。OH最常见的症状是眩晕、头晕、晕厥或一些非特异性症状，如虚弱和疲劳等，当直立位血压小于75 mmHg时，更容易出现症状［7］。但是无论有无症状，OH患者日常生活能力受损程度相同，提示当评估OH对患者功能受损的影响时，不可只关注症状性OH［8］。且在运动障碍病协会的前驱期帕金森病最新诊断标准中，神经源性OH和症状性OH具有较既往更高水平的诊断准确性（阳性似然比为18.5）［9］。
OH对帕金森病患者可产生诸多不良影响，姿势平衡障碍和认知功能障碍是较为常见的相关性症状。Romagnolo等［10］的研究显示，OH导致帕金森病患者跌倒风险增加10倍。同样，OH常和认知功能受损共存，虽然两者之间的关系仍不明确［11］。合并OH的帕金森病患者MMSE评分较低［11］，OH是遗忘型轻度认知障碍的危险因素［12］；在比较帕金森病痴呆和帕金森病非痴呆两组患者时，发现前者的OH发生率更高［13］。Yoo等［14］的研究发现，直立位血压下降越显著，越能增强帕金森病患者认知功能下降和皮质下萎缩严重程度之间的关联性。
（二）餐后低血压（postprandial hypotension，PPH）
PPH被定义为餐后2 h内，收缩压下降20 mmHg或血压高于100 mmHg下降至小于90 mmHg［15］。Umehara等［16］的研究提出，新诊断的帕金森病患者PPH发生率为45.9%，和健康人（20%）相比明显增加。Jansen和Lipsitz［17］的研究发现，患有高血压、糖尿病、终末期肾病的患者更容易出现PPH。而在帕金森病患者中，餐后收缩压下降的幅度与卧位姿势时的收缩压水平和卧位时血液中去甲肾上腺素的浓度有关［18］。眩晕-轻度头晕是PPH最常见的临床表现［18］，严重者甚至出现晕厥［19］。
（三）卧位高血压（supine hypertension，SH）
目前尚没有公认的SH的诊断标准，通常认为在休息姿势时，收缩压高于140 mmHg（或150 mmHg）或舒张压高于90 mmHg可以诊断为SH［20］。约22.76%的帕金森病患者患有SH［4］，研究结果显示心血管合并症与SH的发生相关，如冠心病、心房颤动、心力衰竭、高血压、糖尿病等［21, 22］。
SH和OH在帕金森病患者中共存的现象十分常见。在帕金森病患者中，夜间高血压导致尿钠排泄和夜间多尿，从而加重晨起OH［23］。合并SH的OH患者立位收缩压和舒张压下降更显著［24］，这使心脏节律发生改变，而心脏节律变化正是心血管疾病的独立危险因素，但是这些发现常常不被重视，从而导致不可避免的终末器官损害，并且增加了帕金森病患者的死亡风险［25］
Kotagal等［26］的研究结果显示，脑白质病变导致帕金森病患者中轴症状评分增加，前额叶白质病变范围与姿势控制受损显著相关，而收缩压升高是脑白质病变最显著的血管病风险因素。因此，控制帕金森病患者SH和夜间高血压可以减少脑白质病变的发生，从而减轻患者的认知障碍和姿势平衡障碍。
（四）血压节律性异常
在健康人中，夜间血压低于日间血压，在24 h血压监测曲线中呈现杓型模式，称为夜间杓型血压［27］。在自主神经功能异常患者中，如多系统萎缩患者和帕金森病患者缺乏杓型模式或出现相反模式，表现为白天血压更低，夜间血压杓型曲线消失，甚至受到SH影响而出现反杓型［24］。这种反杓型模式可以作为识别帕金森病患者自主神经功能异常的标志物［28］。但α-突触核蛋白病患者往往表现出同样的血压生理节律，如血压变异性增加、反杓型血压模式等［29］，提示α-突触核蛋白病理和血压节律调节的异常相关。异常的夜间血压（如非杓型模式和反杓型模式）在帕金森病患者中发生率较高，约为31%~80%［4，30］，且与冠心病、卒中等心脑血管事件相关，显著增加了帕金森病患者的病死率［31］。
Oh等［32］研究发现，收缩压节律异常特别是夜间血压升高，与脑白质病变范围扩大有关，且脑白质病变是帕金森病患者认知功能下降的危险因素之一［33］。Tanaka等［34］的研究结果显示，夜间血压的反杓型模式是帕金森病患者发生痴呆的重要危险因素，且夜间血压的反杓型模式合并OH是痴呆更强的危险因素。而Stuebner等［35］的研究结果显示，异常血压节律与帕金森病的精神症状相关，简明精神病评定量表和夜间血压的非杓型模式相关，提示合并异常夜间血压模式的帕金森病患者更容易出现精神症状。
（五）血压降低
Shindo等［36］的研究发现帕金森病患者随着年龄的增长血压明显降低（-0.65 mmHg/年），而且血压的下降程度与多巴胺能药物剂量的增加无关。而非帕金森病患者随着年龄的增长，血压却明显升高（+1.3 mmHg/年）。有学者通过研究比较是否合并疲劳的帕金森病患者的血压情况，发现合并疲劳的帕金森病患者舒张压显著降低，清晨显著，提示疲劳可能为帕金森病患者轻度低血压的表现［37］。在治疗方面，DiFrancisco-Donoghue等［38］的随机试点研究发现，服用4 mg尼古丁口香糖10 min内便可增加收缩压，尼古丁口香糖有望用于治疗帕金森病患者的发作性低血压事件。
二、帕金森病治疗药物对帕金森病患者血压的影响
（一）左旋多巴
左旋多巴是改善帕金森病患者运动症状至关重要的药物，而其长期使用却可能对帕金森病患者产生不良影响，包括运动波动、异动症等运动症状并发症，以及降低血压、加重OH等非运动症状的不良反应［39］。
目前关于左旋多巴对帕金森病患者血压的影响在各项研究中结果不一（表1）。Fabbri等［40］的研究显示，晚期帕金森病患者服用左旋多巴后血压显著下降，平均下降23 mmHg，且有25%的患者出现了OH（5/20）。左旋多巴除了会降低患者收缩压外［41］，部分患者还会出现OH［42, 43］。然而Jost等［44］却提出左旋多巴并不会加重OH，Mehagnoul-Schipper等［45］发现服用125 mg 复方左旋多巴（100 mg左旋多巴+25 mg苄丝肼）并无加重PPH和OH的作用。Haapaniemi等［46］甚至发现应用左旋多巴治疗6个月后可减少卧立位血压的差值。
以上研究结果的不一致提示，左旋多巴对帕金森病患者血压的影响可能受到诸多因素的干预，因此表现不一。病程可能是影响血压变化的因素之一，Fabbri等［40］发现左旋多巴降低帕金森病患者收缩压和增加OH发生率多在疾病晚期。在Sénard等［47］的研究发现，新确诊且从未使用过抗帕金森病药物的患者，服用左旋多巴后卧位的收缩压降低。Wener等［48］的研究发现，在因左旋多巴降低血压作用而不得不停用该药的患者中，大于70岁的患者约占83%，提示左旋多巴导致的低血压效应可能和年龄相关。Li等［41］的研究发现存在OH的患者服用左旋多巴后会加重OH，提示左旋多巴对血压的影响可能和心血管自主神经功能受损的严重程度相关。
有研究结果显示，左旋多巴对血压的影响是可逆的，且存在一定的适应性。Haapaniemi等［46］发现，患者在停止服用左旋多巴6周后，直立位血压的下降水平和基线时（未服用任何药物）相当，而服用6个月的左旋多巴后，患者的直立位血压下降较基线明显减少，提示左旋多巴对直立位血压调节可能并无永久性损害，且长期服用左旋多巴后，血压调节可能对其产生适应，使直立位血压调节能力恢复，甚至逆转。McDowell和Lee［49］发现在使用左旋多巴治疗的100例帕金森病患者中，25例患者出现显著的OH（收缩压下降30 mmHg或收缩压低于80 mmHg），而在继续治疗后，其中20例患者OH消失，认为OH通常出现在左旋多巴治疗的早期，绝大多数患者继续使用左旋多巴治疗后OH可能会消失。
另外，左旋多巴降低血压的效应可能是剂量依赖性的，Mehagnoul-Schipper等［45］发现125 mg复方左旋多巴（100 mg左旋多巴+25 mg苄丝肼）对患者血压并无影响，在报道左旋多巴有降低血压效应的研究中常常使用了更高剂量的左旋多巴［47，50］，且更高剂量的左旋多巴会加重OH［43］。因此，在使用大剂量左旋多巴时，要更注意血压降低的情况出现。
运动波动和血压波动可能也存在一定的相关性。在1984年的一项研究中，有学者观察到存在剂末现象的帕金森病患者血压波动显著，而无剂末现象的患者血压无明显波动，提示服用左旋多巴后血压的波动和运动症状的波动相关［51］。随后Pursiainen等［52］进一步分析了血压下降和服药时间的相关性，发现患者的平均卧位血压是在服用左旋多巴1 h后显著下降，在药效消失后再次上升，而在无运动波动的患者中却无类似表现。
（二）DAs和其他帕金森病治疗药物
目前非麦角类DAs常用于治疗帕金森病［54］。然而有研究表明，其对帕金森病患者血压有着诸多影响。Kujawa等［55］研究发现，开始使用DAs时（培高利特、普拉克索或吡贝地尔），约34%的帕金森病患者出现OH，且老年帕金森病患者使用DAs需要考虑发生OH的不良反应［56］。Zhang等［57］报道了服用小剂量吡贝地尔后出现严重的低血压和心动过缓的病例。然而另有研究发现，罗替戈汀具有改善帕金森病患者血压节律异常的作用［58］。既往也有研究探讨了司来吉兰和帕金森病患者血压的关系，Pursiainen等［59］发现，停用司来吉兰4周后，直立位血压的下降明显减少，提示左旋多巴联合司来吉兰可加重OH。但也有研究比较了单独使用左旋多巴或司来吉兰以及联合使用两种药物的3组患者血压的变化情况，发现3组患者的OH发生率和严重程度以及卧位血压水平均无显著差异［60］。
三、左旋多巴为主的帕金森病治疗药物影响血压的机制
（一）中枢机制
左旋多巴对血压的影响一部分来自其对中枢的作用，多项研究发现，左旋多巴可以作为神经递质在中枢神经系统内发挥作用［61］。Tison等［62］采用免疫组织化学的方法发现，在与血压中枢调节相关的一些神经核团中如孤束核（nucleus tractus solitarii）、延髓尾端腹外侧核（caudal ventrolateral medulla）和延髓头端腹外侧核（rostral ventrolateral medulla）等，存在左旋多巴免疫反应性神经元。主动脉压力感受性反射传入纤维终止于上述核团，因此这些核团可通过压力感受性反射对心血管系统进行负反馈调节，而左旋多巴可能作为神经递质在其中起到作用［63］。Yue等［64］发现去甲肾上腺素诱导的高血压可引起短暂性的内源性左旋多巴的释放，且这种现象可因颈动脉窦和主动脉弓压力感受性反射传入神经的失神经支配而消失。说明左旋多巴可作为神经递质作用于心血管中枢的神经核团，可通过压力感受性反射引起心脏抑制反应，从而降低心率和血压。而司来吉兰通过抑制单胺氧化酶B，增加多巴胺的利用率，从而增强左旋多巴的中枢降压作用［65］。
而且，左旋多巴通过对突触后D1受体的作用也会导致交感神经阻滞的效果。Durrieu等［66］在研究中使用了编号为CY208-243的中枢D1受体激动剂，导致直立位的去甲肾上腺素应答迟钝，从而出现OH。
DAs亦可通过中枢机制起到降压作用，Yeh等［67］发现，大脑半球基底节区D2/D3受体激活数量与心率呈负相关，因此，当摄入DAs后，多巴胺D2/D3受体被激活，从而导致心率降低与血压下降。
（二）外周机制
1.神经递质和受体：根据左旋多巴代谢通路推断［49］，左旋多巴的代谢产物多巴胺是去甲肾上腺素的前体物质，理论上大量摄入左旋多巴可通过增加循环中的去甲肾上腺素水平，导致血压增加。但研究中多发现的是血压下降而非上升，左旋多巴大多数是被单胺氧化酶和甲基转移酶转化为高香草酸，或由于合并使用的脱羧酶抑制剂，左旋多巴大部分并没有在外周代谢为多巴胺，进而转化为去甲肾上腺素。然而转化为多巴胺后，也可能通过以下机制影响血压：（1）多巴胺可能作用于特异性的血管舒张受体，或者作为部分激动剂，阻断血管α去甲肾上腺素受体［68］；（2）多巴胺可能存在交感作用，Spiers和Calne［69］通过多巴胺的散瞳作用推测，多巴胺刺激可导致交感神经末梢连续释放去甲肾上腺素，从而使去甲肾上腺素缺乏，这可能是帕金森病患者使用左旋多巴治疗后出现OH的机制之一；（3）多巴胺也可能通过激活外周突触前D2受体，从而抑制交感神经纤维中去甲肾上腺素的释放［70］。
DAs则可以直接激活外周突触前多巴胺受体导致血管扩张，从而降低血压［71］，或是通过激活心肌细胞的D2受体从而降低心率和左心室收缩力［72］。治疗帕金森病患者OH的常用药物屈昔多巴，则是通过转化为去甲肾上腺素，进入以下3个途径发挥升压作用［73, 74］：（1）穿过血脑屏障直接作用于中枢的交感神经，或者通过激活脊髓中的交感神经节前神经元；（2）被交感神经节后神经元吸收后转化为去甲肾上腺素，在外周交感神经激活时，可增加去甲肾上腺素的释放量；（3）在胃、肾脏或肝脏中通过多巴脱羧酶转化为去甲肾上腺素，作为一种循环激素，诱发周边动脉和静脉血管收缩。
除了对儿茶酚胺系统的影响外，左旋多巴对帕金森病患者的肾素-醛固酮系统也起到一定作用，Barbeau等［75］发现，在正常情况下，从卧位至立位姿势，肾素水平会上升，醛固酮也有同样的变化趋势，而帕金森病患者血浆肾素水平较健康人更低，而使用左旋多巴治疗后肾素水平几乎检测不到，于是他们推测左旋多巴对肾素的作用是其导致帕金森病患者OH加重的可能因素。Masukawa等［76］的动物试验证实左旋多巴可以通过左旋多巴受体（GPR143）使血管α-1肾上腺素受体（ADRA1）敏感性增加，从而对血压进行调节，可能与帕金森病患者清晨高血压、夜间血压反勺型模式相关。
2.血流动力学：多项研究发现左旋多巴具有血管舒张效应，服药后肢体远端静脉管径较服药前明显增加［77］。2006年Wolf等［78］发现左旋多巴明显降低帕金森病患者卧位和60°倾斜位的收缩压和舒张压，且该研究通过Leg-Weighing技术发现左旋多巴导致帕金森病患者下肢动脉紧张性明显降低和静脉扩张性增加。Noack等［50］则通过对比分析17例帕金森病患者服用左旋多巴前后心脏迷走和交感神经功能、心排血量、外周血管阻力等，发现虽然服用左旋多巴后心排血量明显降低，但是全身血管阻力却无明显变化，提示左旋多巴导致的血压下降可能与心脏抑制效应相关。
3.帕金森病患者自身的自主神经功能受损：帕金森病患者的自主神经功能障碍导致的神经源性OH，可能是交感神经的节前损害（压力反射异常）和节后损害（交感神经失神经）相结合的结果。影像学以及神经病理学证实，由于α突触核蛋白沉积，帕金森病患者支配心肌的外周交感神经节后神经元出现功能失调［79］，从而可能导致在直立位刺激下将其激活时去甲肾上腺素的释放减少。有研究发现，反映交感神经元完整性的血浆去甲肾上腺素水平在帕金森病和OH患者中是降低的［80］，也验证了上述假设。同时，帕金森病患者支配血管的交感神经纤维也受到累及，导致血管收缩功能失调，最终也可引发直立位时的血压下降［81］。因此，帕金森病患者自身外周自主神经功能受损导致的血压调节能力下降，可能是左旋多巴或DAs治疗时发生血压进一步下降和OH加重的又一累加因素。
四、总结与展望
帕金森病患者的血压变化多样，除了OH和PPH，SH和血压节律异常的出现也同样会降低患者的生活质量，导致心脑血管等终末器官的损害，从而增加患者的病死率。目前帕金森病患者OH的药物治疗仍有局限性，α受体激动剂及去甲肾上腺素前体药物、盐皮质激素等在治疗OH的同时均会加重SH，而溴吡斯地明仅在残留部分交感神经功能的患者中有效。因此，我们应该更多地关注帕金森病患者的血压监测与管理，积极找寻新的方式控制血压异常。左旋多巴对于血压的影响可能和患者的疾病分期、年龄、自主神经受损的严重程度、左旋多巴的用药时间、左旋多巴的使用剂量以及运动波动相关。而DAs对血压的影响可能和不同的药物种类相关。因此，未来我们需要找到更方便的血压监测方式作为治疗效果的监测手段，需要更加系统全面地分析服用左旋多巴或DAs后导致血压异常的各种可能因素，研究左旋多巴及DAs对血压影响的机制，从而为研发治疗帕金森病患者血压异常的新方法提供依据。
参考文献略
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