瘢痕疙瘩发病机制的研究

（本期文章查询码：201705）

      瘢痕疙瘩是一种以侵袭性生长为特点的良性肿瘤。瘢痕疙瘩有一定的遗传易感性，瘢痕疙瘩患者多有家族倾向性及家族聚集性，属于常染色体显性遗传。皮肤创伤愈合过程中受多种细胞因子，信号传导通路，细胞外基质的影响下，成纤维细胞的过度增殖和细胞外基质中胶原的沉积而导致瘢痕疙瘩的形成。本文对瘢痕疙瘩发病机制的最新研究进展进行综述。

    1. 细胞因子

    1.1 转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β） TGF-β是分泌型多肽信号因子，在哺乳动物中有三种亚型，分别为TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3。TGF-β1主要介导细胞外基质的合成和迁移，TGF-β2主要介导细胞的生长和增殖。在瘢痕疙瘩组织中Smad7的mRNA水平下调引起TGF-β1/Smad3信号转导通路中负反馈调节抑制。

    1.2 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF） 成纤维细胞生长因子是一个蛋白质家族。FGF包括酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。抑制I型胶原的aFGF对其体外培养的瘢痕疙瘩及正常皮肤成纤维细胞具有促进增殖作用。bFGF下调增生性瘢痕和瘢痕疙瘩I型胶原蛋白mRNA的表达，使胶原蛋白产生减少，并提高胶原酶mRNA水平，刺激胶原酶表达，提高其活性。

    1.3血小板源性生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)   PDGF是间质结缔组织来源细胞的一种很强的有丝分裂剂，主要由血小板的α颗粒释放，胶原蛋白和纤维连接蛋白是由于PDGF使巨噬细胞激活，诱导成纤维细胞产生，引起细胞外基质的异常。瘢痕疙瘩的组织成纤维细胞中，先发生PDGF受体α转录水平上调，使其蛋白表达增加。

    2.基因

    2.1.RUNT相关转录因子3（human runt-relatedtranscription factor,RUNX3）

RUNX3基因是新发现的一种抑癌基因，是RUNT相关转录因子家族的重要成员之一。RUNX3基因RH120480片断基因突变，使成纤维细胞对TGF-β的生长负调控作用缺乏应有的反应，而TGF-β促进纤维母细胞数量和细胞外基质的增加，从而引起细胞胶原增殖失控，细胞增殖-凋亡失衡，成纤维细胞大量进入增殖期，导致瘢痕疙瘩组织的增生和浸润性生长。

    2.2 P53基因   P53基因是重要的细胞周期调节基因和凋亡基因。瘢痕疙瘩p53基因突变可产生截断的或不稳定的p53蛋白。P53基因结构的改变，可使成纤维细胞的凋亡减弱，成纤维细胞持续增长，大量胶原积聚。国外学者发现Np63过度表达可阻断P53的活性。

    2.3 Fas基因   Fas基因介导的凋亡在成纤维细胞的凋亡中发挥着重要的作用。Fas蛋白在糖基化程度存在明显差异，增生性瘢痕成纤维细胞Fas蛋白糖基化程度最高，其次为瘢痕疙瘩，健康皮肤最低，Fas基因调控细胞凋亡异常从而使得成纤维细胞大量增生形成了瘢痕疙瘩。

    2.4  Smads基因（drosophila mothers against decapentaplegic protein，Smads）Smads基因的表达失控可导致伤口的延迟愈合，不愈合或瘢痕过度增生。受体性Smad3基因的激活使信号传导通路的中间环节，Smad3基因表达后，TGF-β不能诱导I型胶原合成。TGF-β1/Smad3信号传导通路影响瘢痕发生发展的每个时段。在婴儿时期不表达，在人生长发育的不同时期表达强度不同，有效阻断TGF-β1/Smad3信号传导通路，减少细胞外基质沉着。

    2.5胶原三螺旋重复蛋白1（collagen triple helixrepeat containing1,Cthrc1）  Cthrc1在受损或病态的动脉中表达，抑制胶原蛋白的表达和细胞的迁移，可在瘢痕的形成过程中起到调节作用。Cthrc1作为一种强效抑制胶原基质沉积的调节剂，通过Cthrc1与TGF-β信号通路之间的相互作用，在瘢痕疙瘩成纤维细胞中Cthrc1的过度表达可明显抑制TGF-β1诱导的I型胶原的表达与合成。

    2.6 PTEN基因   PTEN基因是一种抑癌基因，具有磷酸化活性。PTEN基因在某些病理状况下，组织修复时PTEN基因表达下降，导致瘢痕修复时成纤维细胞生长失控，血管增生紊乱，细胞外胶原的沉积，从而导致了病理性瘢痕的形成。

    瘢痕疙瘩虽属于良性肿瘤但在一定程度上具有恶性肿瘤的生物学特性，如生长迅速、浸润正常组织和单纯切除后极易复发等特点。研究瘢痕疙瘩形成过程中细胞因子的作用机制以及基因失控表达异常产生的结果可为以后的基因诊断疾病及治疗奠定基础。

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