瘢痕疙瘩( keloid)是一种临床上常见的纤维组织增生性疾病,是以皮损后真皮异常纤维增生反应为特征的病理性组织,是一种继发于创伤,结缔组织过度增生和透明性变的皮肤病,它常在易感人群中因为外伤后发生,定义为一种超过损伤境界的皮肤或角膜的瘢痕,表现为瘢痕组织过度生长,超过原伤口界限,侵犯邻近组织,呈瘤样增生,故有“蟹足肿”之称。由于其发病机制十分复杂,目前仍没有能达到完全满意的治疗方法,在治疗方面仍然是整形外科的难题之一,但经过广大医生、学者的不断努力,也取得了较大进展,现综述如下。
1 手术治疗
手术治疗是历史悠久、操作直接、近期缩小瘢痕面积效果显著的常用方法,但单独使用时却疗效有限。据报道复发率因患者具体情况不同,如部位、大小、厚度、硬度、手术时机以及是否伴有炎症等方面,而达45%一100% 。故临床上常将手术与其他方法联用。如与激素注射联用可使手术复发率降低至50%以下,而联合术中放疗可降低复发率至10%。手术应遵循伤口减张、无创操作、适时拆线的原则。近年来软组织扩张术、组织瓣移植术等修复技术在整形外科的广泛应用,明显改善了瘢痕部位的外观和功能。近来有报道指出,切除瘢痕的纤维部分,保留外层皮肤覆盖创面,疗效较好,但其可有皮瓣部分缺血坏死,病损越大越容易出现表皮坏死,尚需进一步应用、观察、评价。Chrisostomidis, C等通过瘢痕内切除纤维后成型加压治疗外耳瘢痕疙瘩取得较好效果,但是加压时间较长,达25周。现在多应用手术切除联合类固醇药物注射、加压治疗、硅凝胶片敷贴、术后放疗等进行综合治疗。
2 物理治疗
2. 1 放射治疗 放射治疗既可作为单一治疗手段,也可以作为外科手术后的辅助治疗方法,单一使用有效率低、复发率高,目前常用来预防手术切除瘢痕疙瘩后复发。其作用机制是通过射线诱导瘢痕组织中增殖的细胞凋亡,如成纤维细胞,使细胞外基质合成减少和血管内皮细胞凋亡,抑制血管再生,达到治疗目的。目前常用的射线源为浅层x射线和β射线, X射线因为射线能量和对组织作用的深浅不易掌握而较少应用。临床常用的为β射线,电子加速器和核素32 P、90 Sr均能产生β射线。32 P产生的β射线能量较弱,最大射程为8mm,作用组织深度为2 mm左右,半衰期短,使用较安全; 90 Sr产生的β射线最大射程为1 lmm。穿透性较32 P强,易于防护。手术后放疗最小有效剂量为10Gy,当剂量大于30Gy时其复发率可低于10% ,提高剂量可提高有效率,但同时伴随着不良反应的增加。Mizuno等认为放疗后皮肤肿瘤的发生率增加,但大多数学者认为放疗是安全的,通过高剂量、短距离放疗取得更好效果。
2-2 激光治疗 激光也是目前治疗瘢痕疙瘩比较有效的治疗方法。治疗瘢痕疙瘩最先使用的激光是CO2激光,以后,随着医用激光技术的不断发展,脉冲染料激光、高能CO2 激光、超脉冲连续波CO2扫描激光、Nd: YAG激光等也不断应用于临床。其中波长为585nm 的脉冲染料激光对瘢痕疙瘩的疗效较好,Kuo等用10～ 18J / cm2脉冲染料激光作用于瘢痕疙瘩,发现使瘢痕疙瘩成纤维细胞表达TGF2β1明显下降,成纤维细胞增殖核抗原PCNA降低,细胞增殖率下降, Ⅲ型胶原纤维的沉积减少,基质金属蛋白酶213的活性增加,细胞外基质降解增加;
并通过上调ERK和p38MAP激酶活性,诱导成纤维细胞凋亡。目前,激光治疗的主要问题是穿透性不足,治疗深度不够,使疗效还不尽如人意,有待进一步改进。
2-3 冷冻治疗 冷冻疗法是应用冷冻剂破坏局部细胞和血液微循环,使组织缺氧、坏死、脱落,以达到祛除瘢痕的目的。每个疗程进行2～3次的冻蚀2解冻的循环操作,间隔约25 d。冷冻疗法多需10个疗程以上方可使瘢痕疙瘩病变萎缩,一般只适用于病程短且面积较小者。其主要不良反应为水疱形成、伤口愈合延迟、色素脱失或色素沉着等。因瘢痕疙瘩对冷冻疗法治疗反应差,其临床实用价值值得商榷。
2-4 加压治疗 加压疗法是以弹性织物对伤口愈合部位持续加压达到预防和治疗目的,加压疗法还可以同其他几种方法相结合使用。常用的压迫方法有捆绑弹力绷带、穿戴弹力织物、佩带压力耳环(主要用于耳垂瘢痕疙瘩) 、穿加压衣等。持续加压疗法是治疗瘢痕疙瘩应用较久的方法, 成功的关键在于“早”、“紧”、“久”:创面愈合后应尽早开始加压;压力应保持在3. 2～4. 0 kPa;疗程为6～12个月或更长,每天停息时间最好不要超过30 min。终止加压的标准为瘢痕变软,颜色变白。持续加压疗法对处于活动期的瘢痕疙瘩无效,仅可作为手术或放疗后的辅助治疗;如对耳垂部的瘢痕疙瘩术后采用加压疗法效果较为满意。其机制是在持续压力作用下局部组织缺血缺氧限制瘢痕增生。缺氧状态使成纤维细胞增殖受抑与合成能力下降,压力增强了胶原酶活性,从而使螺旋状胶原束转变为平行排列,瘢痕缩小。
2-5 硅胶膜治疗 硅胶膜疗法目前被广泛应用于治疗和预防瘢痕疙瘩,多个随机对照临床试验证明了其有效性和安全性。具体作用机制还不十分清楚,可能的作用机制为硅胶膜贴敷可造成瘢痕组织低氧,增加表皮水分含量,增加瘢痕组织内温度,使间质内水溶性蛋白及许多低分子水溶性化合物向表面扩散.间质水溶性物质减少,流体力学下降,瘢痕组织因而软化。也可能包括调节和降低致纤维的生成因子,如TGFβ的表达减少。DeOliveira等进行了前瞻性研究发现,硅凝胶和非硅凝
胶膜贴敷都对瘢痕疙瘩和增生性瘢痕都有效,但两者之间并没有显著的差异。提示凝胶片紧密敷贴于瘢痕组织似乎就可以抑制瘢痕形成,而硅酮的存在并不是必要的。
3 药物治疗
3-1 肾上腺皮质激素 近年来单独注射皮质类固醇激素或与手术后联合应用治疗瘢痕疙瘩已成为最流行的方法。激素通过减轻瘢痕成纤维细胞的增生,减少胶原和氨基葡聚糖的合成,以及抑制炎症介质等机制来减少瘢痕形成。Carroll LA等发现去炎舒松能够增加人皮肤成纤维细胞的碱性成纤维细胞生长因子( basic fibroblast growth factor, bFGF)的产生,但减少转化生长因子2β1 ( transforming growth factor beta1, TGF2β1)生成。Muneuchi等总结了应用去炎舒松治疗的94 例病人, 31例因为疼痛等原因中途放弃治疗,剩下的63 例有82 %主观症
状得到了明显改善, 63 %客观体征得到了显著改善。
3-2 抗肿瘤药物 通过对瘢痕疙瘩发病机制的研究,其具有肿瘤的一些生长特性,因此使用这类药物,可干扰细胞核酸合成,破坏DNA复制,阻止细胞分裂增殖,减少其发生,促其恢复,达到治疗目的。
3-2-1 平阳霉素 即博来霉素A5,平阳霉素是较早用于治疗瘢痕的抗肿瘤药物,该药注入瘢痕疙瘩组织内后,直接干扰瘢痕细胞的新陈代谢,抑制成纤维细胞的增殖,同时可使血管闭塞、血流中断、营养缺乏,最后使瘢痕组织萎缩,达到治疗效果。刘文春等用平阳霉素治疗30例瘢痕疙瘩患者: 8 mg平阳霉素加入10 g/L普鲁卡因10 ml稀释,于瘢痕组织内注射,每点注射0. 2～0. 5 ml,每个病灶损害部位注射3～5个点,每次总量不超过10 ml。此法有效率达83% ,不良反应包括发热、胃
肠不适、食欲不振等,停药后消失。Aggarwal, Himanshu用博来霉素也取得了不错的效果。
3-2-2 5-氟尿嘧啶(5-FU) 5-氟尿嘧啶(5-FU)为一种细胞周期特异性药物,可以抑制成纤维细胞的增殖及其合成胶原的能力,同时能降解胶原总量,从而达到治疗瘢痕疙瘩的目的。Gup ta等研究了24例病人(皮损最大直径不超过6cm) ,根据皮损大小每周注射50～150mg,最多的皮损注射了16次,结果8例75%以上皮损变平,而其中2例只注射了13次, 1例注射了15次即达到了满意的疗效。其中一半的病人皮损变平
50%以上,不良反应主要为疼痛、色素沉着,在治疗过程及结束后未发现外周血细胞异常。Asilian等研究显示, 5-FU联合去炎舒松皮损内注射及脉冲激光照射疗效较为满意,其中药物配置为0.1mL的去炎舒松(浓度为40mg/mL)加上0,9mL的5-FU (浓度为50mg/mL ) ,每周注射1 次共8 周,在治疗的第1周,第4周,第8周照射585nm的脉冲激光。病人自我认为得到明显改善的比率为75% ,病情观察者认为得到明显改善的
比率是70%。另外,国内武晓莉等报道低浓度的5-FU ( 2 ～5mg/mL)与糖皮质激素合用也可取得满意的疗效。
3-3 钙通道阻滞剂 近年来的研究结果表明,维拉帕米对一些纤维化疾病也具有治疗作用。局部注射维拉帕米可导致瘢痕萎缩、变软、变平,其联合手术治疗瘢痕疙瘩的效果可与去炎舒松相比。其作用机制可能是通过阻断钙离子通道调节细胞内钙浓度而影响细胞周期中mRNA的合成,使瘢痕疙瘩成纤维细胞停滞在分裂期(G。期) ,减少胶原合成或通过诱导三磷酸肌醇( IP3)合成而起作用。Hogg和Horwell体外培养增生性瘢痕的成纤维细胞,观察到钙通道阻滞剂如维拉帕米可使胶原网络支架的收缩呈剂量依赖性增强。Margaret Shanthi FX等进行了病损内注射维拉帕米和去炎舒松比较,认为维拉帕米对增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治疗显效时间较去炎舒松迟,但最终疗效相似,而其耐受性、安全性和并发症明显较去炎舒松为优。维拉帕米为临床上治疗瘢痕疙瘩提供了新思路,钙通道阻滞剂有可能成为防治瘢痕增生的一条新途径。
3-4 玻璃酸 随着对胎儿无瘢痕愈合研究的深入,大量研究证明,玻璃酸是引起胎儿无瘢痕愈合的重要物质。玻璃酸可以促进成纤维细胞的分裂,抑制其分化,抑制I型胶原的合成,促进Ⅱ型胶原的合成,抑制炎症反应和毛细血管增生。李希军等通过实验证实,玻璃酸有预防瘢痕增生的作用。但创面外用玻璃酸不能减轻愈合后瘢痕增生,其具体应用还需进一步研究。
3-5 中药 中医认为,瘢痕疙瘩是气血壅滞,经络痹疽,邪毒与体内浊气、瘀血等引发的病症。常用的治疗方法有:外治法、内治法、内外合治法、中西医结合治疗。外用黑布药膏是祖国医学治疗瘢痕和瘢痕疙瘩的常用方药。实验研究发现丹参、川芎嗪、粉防己碱、积雪草甙、当归、五倍子、雷公藤提取物等可抑制瘢痕成纤维细胞的增殖与胶原合成,苦参碱可抑制瘢痕成纤维细胞的增殖, bax基因表达上调, p53、bel-2表达下调,通过影响细胞周期,促进瘢痕成纤维细胞的凋亡。中药以其天然无毒,种类繁多,在瘢痕疙瘩治疗上大有潜力可挖,值得我们
进一步研究。
除了上述几类药物外,随着药物研究的不断深入,不断有新的药物应用于瘢痕疙瘩的治疗,像抗类风湿关节炎药物依那西普、免疫调整药物干扰素等,但尚需临床进一步观察。
4 生长因子及基因治疗
随着细胞生物学和分子生物学在瘢痕疙瘩形成机制方面研究的不断深人,可望通过瘢痕疙瘩相关致病基因的克隆及基因位点定位,使在基因水平上控制瘢痕疙瘩的发生成为可能。
4-1 转化生长因子-β TGF-β是目前已知与病理性瘢痕关系
最密切的细胞因子,包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 ,其中TGF-
β1和TGF-β2生物活性相同,是促进ECM过度密集的最密切的正性调控因子之一,参与瘢痕形成; TGF-β3则具有抗纤维化作用。在瘢痕疙瘩中, TGF-β刺激ECM蛋白合成与沉积,抑制胶原酶的产生,增加胶原酶抑制剂含金属蛋白酶( TIMP I 、II) 、α2巨球蛋白的组织抑制剂的产生。瘢痕疙瘩组织中TGF-β1 ,及其受体表达持续增高。因此有学者认为TGF-β1 及其受体所介导的信号系统的异常上调是瘢痕疙瘩形成的重要因素。Ruzek等将TGF-β1 受体Ⅱ的逆转录病毒导入增生
性瘢痕成纤维细胞内,阻断TGF-β1 受体Ⅱ后,瘢痕的生长与对照组相比明显受到抑制,胶原合成量减少。唐世杰等构建的pcDNA 3. 1 ( -) 2hTGF-β3 真核表达载体导人体外培养的成纤维细胞后,也能抑制其增殖,促进其凋亡。
4-2 血管生成因子 瘢痕疙瘩的侵袭生长可能与血管生成因子及其受体过表达有关。肿瘤血管期的启动是被瘤细胞产生的促内皮细胞增殖和迁移的血管生成因子所诱发,其中碱性成纤维细胞生长因子( basic fibroblasf growth factor, bFGF)和血管内皮生长因子( vascwlar endothelial growth factor, VEGF) 参与了肿瘤的生长和转移。在瘢痕疙瘩浸润部位呈现浸润性生长的肌成纤维细胞持续过表达VEGF,可能是瘢痕疙瘩具有侵袭性生长和异常瘢痕增生因子的病理学基础。宋保强等通过建立兔耳增生性瘢痕模型后腺病毒转染基因重组血管生成抑制因子1,证明兔耳瘢痕中血管生成受到明显抑制,组织学染色均显示瘢痕为成熟期表现,为基因转染血管抑制治疗瘢痕疙瘩提供了有力的动物实验基础。
5 小 结
瘢痕疙瘩的治疗是一个古老而常新的话题,目前国内外一般都主张多种方法联合应用,将手术、药物、放疗、冷冻、激光等疗法采用二联或三联,甚至四联进行综合治疗,才能取得较好的疗效。随着对瘢痕疙瘩发病机制的研究不断深入,基因治疗出现在我们面前,但目前基因治疗仍处于实验阶段,距临床应用还有一定的距离,但随着生物工程技术的发展,其治疗理论和技术的不断成熟无疑将为瘢痕疙瘩的治疗带来新的希望。
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