要点
·尽管垂体腺瘤的性质是良性的，但它们仍然会引起显著的并发症发生率并可能增加死亡率。对垂体腺瘤的分子发病机制有更好的认识可产生新的治疗方法。
·垂体腺瘤的发病机制是多因素的，伴有基因突变、基因转录的改变和表观遗传学相互作用促进肿瘤发生。
·不足5%的垂体腺瘤患者有与在MEN1、AIP和PRKAR1A中的种系突变相关的家族心综合征。虽然罕见，但这些突变突出了激活增殖路径在垂体肿瘤发生中起重要作用。
·GNAS1和USP8的体细胞突变可能促进生长激素细胞腺瘤和促肾上腺皮质激素腺瘤的发育；然而，这些突变在肿瘤发生中的确切作用仍然是未知的。
·无复发性遗传改变、差异蛋白表达或表观遗传改变的腺瘤，可能有助于对进袭性（aggressive）和非进袭性（nonaggressive）肿瘤患者进行分层。这个信息可能有助于确定是否需要辅助治疗。
引言
垂体腺瘤是颅内第二常见的肿瘤。垂体腺瘤的发病率正在上升，可能是由于放射影像学检测方法的改善。垂体腺瘤是根据肿瘤中的激素含量以及主要转录因子的免疫组织化学染色进行分类。功能性肿瘤包括生长激素细胞（分泌生长激素[GH]、Pit-1+)，泌乳素细胞(分泌泌乳素[PRL]，Pit-1+)、促甲状腺激素(分泌促甲状腺激素[TSH]，Pit-1+,GATA-2+)、促肾上腺皮质激素细胞(分泌促肾上腺皮质激素[ACTH]，Tpit+)、促性腺激素细胞 (β-卵泡刺激素[FSH]，β-促黄体生成素[LH]， SF-1, GATA-2，ER-a +)、多激素(Plurihomonal)、和零细胞（null cell）腺瘤。零细胞腺瘤不分泌激素，且细胞谱系转录因子表达阴性。
垂体腺瘤的治疗是依赖于肿瘤亚型。泌乳素瘤最初是用多巴胺能治疗。而对其他亚型，一线治疗是通过显微镜或内窥镜技术经蝶窦切除。手术的风险包括但是不局限于，垂体功能减退、脑脊液漏、或脑膜炎。遗憾的是，并不是所有的肿瘤都能被完全切除，而且很多病人需要额外的治疗方式。对于生长激素细胞肿瘤患者，药物治疗的靶区是生长激素（GH）受体配体或生长激素受体拮抗剂。。然而,这些治疗并不是100%有效且有副作用。
尽管大多数垂体腺瘤性质是良性的，它们仍然会导致严重的并发症发生率和增加死亡率。肢端肥大症和库欣病的临床综合征有很多医疗并发症，如高血压、心脏病和糖尿病，往往导致过早死亡。垂体肿瘤的肿块占位效应会压迫视觉通路引起视力损害。有效的长期治疗也是一个问题，因为40%的肿瘤由于侵袭周围结构而不能被完全切除，接受全切除的肿瘤有10%到30%的复发风险。这些问题突出需要更多的更为有效的新的治疗方法。
提高我们对垂体腺瘤的分子发病机制的理解可能发生新的治疗靶点。尽管垂体腺瘤可能是单克隆起源的，普遍存在的驱动突变（driver mutations）尚未被确定。一个假设是单一的基因突变会导致肿瘤进展。虽然罕见，但如多发性内分泌腺瘤1型(MEN1)和AIP等基因的种系突变，在没有其他相关基因改变的情况下，与垂体腺瘤相关；然而,这些突变的确切作用尚不清楚。事实上，大多数垂体腺瘤的发病机制可能是多因素伴基因突变，基因转录的改变和表观遗传学的相互作用促进肿瘤发生。这篇综述的重点是了解当前垂体腺瘤的分子生物学的状况，根据组织学类型进行分层，以各个亚型的遗传学（genetic）、转录组学（transcriptomic）和表观遗传学（epigenetic）的改变为重点。我们还强调了这些变化的转化医学的相关性（translational relevance）。
图1所示。垂体腺瘤6种病理类型的分子改变。图示6种病理类型(生长激素细胞、泌乳素细胞、促肾上腺皮质激素细胞、促甲状腺激素细胞、促性腺激素细胞和零细胞)垂体腺瘤，它们在腺瘤中所占的百分比，以及所描述的分子变化。miRNA, microRNA。
生长激素细胞腺瘤
生长激素细胞腺瘤占所有垂体腺瘤的15%到20%(图1)，通过GH的过量分泌。引起肢端肥大症的临床综合征。肢端肥大症患者因为代谢、肺部和心血管并发症，引起并发症发生率和过早的死亡率。一线治疗是手术切除，配合针对次全切除或复发病变，使用生长抑素类似物的药物、多巴胺激动剂和生长激素受体拮抗剂治疗。并不是所有的生长激素细胞腺瘤都有类似的表现。组织学与临床病程的相关性表明，密集颗粒性生长激素细胞腺瘤，往往较小，对生长抑素抑制剂较有反应，而稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤，往往较大，对生长抑素抑制剂更有抵抗性。然而，导致生长激素细胞腺瘤开始生长的分子机制，以及临床行为中的差异尚未得到完全认识。
家族性综合征与不超过5%的生长激素细胞腺瘤相关。尽管罕见，这些综合征中发生的种系突变，可能有助于对形成生长激素细胞腺瘤的重要通路提供深刻的认识。肿瘤抑制基因PRKAR1A(蛋白激酶cAMP依赖1型调节亚基α）的突变失活（Inactivating mutations），会引起Carney复合症（Carney complex,），这是一种与色素沉着过度（hyperpigmentation）、心脏粘液瘤（cardiac myxomas）、和生长激素细胞腺瘤相关的综合征。PRKAR1A失活，通过cAMP水平增加，激活cAMP依赖性激酶，蛋白激酶A(PKA)，造成细胞增殖。“家族性孤立性垂体腺瘤”综合征或称作FIPA,是一种常染色体显性遗传疾病（autosomal dominant condition），垂体腺瘤是其中唯一影响易于形成肿瘤（predisposed to form）的病人的肿瘤类型， 大多数受影响的家庭至少有3位家庭成员患有垂体腺瘤。大多数家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）患者患有生长激素细胞腺瘤，遗传识别（genetic profiling）显示其中20%的肿瘤或是有芳基烃受体相互作用基因(AIP)或是有G-偶联蛋白受体101(GPR101)的复制的失活突变。AIP和GPR101复制的突变，类似于PRKAR1A的突变，也导致cAMP升高，细胞增殖增多。
生长激素细胞突变影响较大比例的生长激素细胞腺瘤患者。约40%的生长激素细胞腺瘤携带G蛋白α亚基(Gs-α),GNAS1的激活突变。类似于如前所述的种系突变，在肿瘤细胞中体细胞的GNAS1突变导致cAMP水平升高，PKA激活，和GH分泌。仍不清楚在生长激素细胞肿瘤发生过程中GNAS1突变是否是启动发生的事件（the initiating event in somatotroph tumorigenesis），或者是帮助维持肿瘤生长的继发事件（secondary event contributing to maintenance of tumor growth）。GNAS1突变在生长激素细胞腺瘤中的临床意义也还不清楚。对60例具有GNAS1突变的生长激素细胞腺瘤的回顾性研究发现这些肿瘤术前的胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)水平较高，倾向于比GNAS1野生型肿瘤小。然而，有GNAS1突变的患者或野生型肿瘤的患者之间，在增殖性方面、对生长抑素治疗的反应方面，或术后复发方面没有差异。对生长激素细胞肿瘤的细胞遗传学分析发现与GNAS1突变肿瘤相比，GNAS1野生型肿瘤增加了复制数的变化。这项研究表明，在GNAS1野生型肿瘤中，基因组不稳定性可能是在GNAS1突变肿瘤达到cAMP水平升高、PKA激活增加，以及GH 分泌增多的另一个途径。
非突变基因也参与生长激素细胞肿瘤的发生。有高迁移率AT-hook蛋白HMGA2的过表达的转基因小鼠会发生分泌GH和分泌PRL的腺瘤。 HMGA2有许多功能，可能通过抑制细胞周期抑制因子pRB和增强E2F1活度来驱动细胞周期进展，在垂体肿瘤发生中起作用。垂体肿瘤转化蛋白(PTTG)的过表达，几乎存在于所有垂体腺瘤中，但分泌GH的腺瘤往往有最高的表达。 垂体肿瘤转化蛋白(PTTG)过度表达，在体外诱导细胞转化，非整倍性（aneuploidy），并在有丝分裂过程中调控姐妹染色单体的分离，造成DNA损伤。尽管基因表达促进细胞周期的调节障碍，生长激素细胞腺瘤很少发展为恶性肿瘤。这可能是因为在生长激素细胞腺瘤中的改变基因（altered gene）的促细胞周期作用（the cell cycle–promoting effects），在事实上，如PTTG等基因通过上调p53和p21,促进DNA损伤和非整倍性，也会导致细胞周期停滞，而被抵消。此外，GH本身已被证明可保护静止和衰老的生长激素细胞避免凋亡，使生长缓慢的腺瘤茁壮生长（enabling slow-growing adenomas to thrive）。
对生长激素细胞腺瘤发病机制的研究调查揭示涉及肿瘤发生的关键途径和基因，并启示着潜在的治疗方法。PRKAR1A、AIP、GPR101和GNAS1的突变，通过增加细胞内的cAMP，促进细胞增殖。在如葡萄膜黑色素瘤和阑尾癌等其他癌症中， GNAS1突变被认为通过蛋白激酶C (PKC)和有丝分裂活化蛋白激酶(MAPK)信号的激活，可以促进肿瘤的发生。这些途径的抑制，减少了在体外葡萄膜黑色素瘤的生长。尚不清楚在生长激素细胞腺瘤中的GNAS1突变是否会激活PKC和MAPK通路，但如果是这样，那么针对这些路径的靶向治疗就有可能与潜在的治疗相关联。HMGA2和PTTG也均为有吸引力的治疗靶点。多项研究表明，通过microRNA-33b或Let-7c，抑制HMGA2的表达能阻止乳腺癌和鳞状细胞癌的细胞增殖和转移，这就提出了基于小RNA治疗的可能性，这可能是一个潜在的治疗途径，但在垂体肿瘤中还没有得到研究。
泌乳素细胞腺瘤
泌乳素细胞腺瘤是最常见的功能性垂体腺瘤的类型，占所有腺瘤的30%到50%(见图1)。泌乳素细胞腺瘤最常见的形态学的变体，是稀疏颗粒性泌乳素细胞腺瘤(sparsely granulated lactotroph adenoma,SGLA)，致密颗粒性泌乳素细胞腺瘤(densely granulated lactotroph adenoma)，和嗜酸性干细胞腺瘤(acidophil stem cell adenoma.)。稀疏颗粒性泌乳素细胞腺瘤(SGLA)和嗜酸性干细胞腺瘤倾向于较具进袭性（aggressive），对多巴胺激动剂的反应性较低。一线治疗是使用多巴胺激动剂，如溴隐亭或卡麦角林的药物治疗，抑制泌乳素的释放，并引起肿瘤大小的缩小;然而,这些药物常因为副作用不被病人所耐受。
就如生长激素细胞腺瘤一样，泌乳素瘤很少是由种系突变引起的。最常见的与泌乳素细胞腺瘤相关的遗传综合征是MEN1（多发性内分泌腺瘤1型），这是患者会发生甲状旁腺、胰腺和垂体肿瘤的一种综合征。MEN1基因的突变导致有很多种分子功能的肿瘤抑制因子menin的截短(truncated)或钝性体（inactive form）。menin缺失促进肿瘤发生的机制尚不完全清楚，但其中一个作用是通过下调细胞周期抑制因子促进细胞增殖。MEN1相关的泌乳素瘤倾向于临床上具有进袭性（aggressive），大约45%对多巴胺治疗耐药。在Carney复合征和FIPA患者中，也会有患泌乳素腺瘤的诊断，提示AIP和PRKAR1A作为其他通路的一部分也包含在泌乳素细胞腺瘤的肿瘤发生中。
散发性泌乳素细胞腺瘤的遗传识别（Genetic profiling）中未识别到任何常见的复发突变；然而，已确认有染色体的丢失和重新排列。基因组杂交（Genomic hybridization）发现进袭性（aggressive）泌乳素细胞腺瘤与染色体11p的缺失相关。由于11p缺失而缺失的一些基因与抑制细胞周期进展和细胞侵袭性(invasion)有关，这可以解释这些肿瘤更具进袭性的原因。类似于分泌GH-的腺瘤，HMGA2也与泌乳素细胞腺瘤相关。通过基因扩增（gene amplification）或在12号染色体上的基因位点（gene locus）的结构重新排列（structural rearrangements），HMGA2被过度表达。
对泌乳素细胞腺瘤进行转录组学分析确定与临床行为相关的基因。对非侵袭性（non invasive）肿瘤与侵袭性(invasive)肿瘤的比较中发现侵袭性肿瘤有与侵袭性相关的基因(ADAMTS6和CRMP1)以及如PTTG, ASK, CCNB1, AURKB和CENPE等与增殖有关的基因的上调，另一项对94例泌乳素瘤患者的研究发现，许多相同的基因(ADAMTS6，CRMP1, PTTG, ASK, CCNB1, AURKB, 和CENPE)与肿瘤复发或进袭性行为相关。其中两个蛋白质，极光激酶B（aurora kinase B,AURKB)和细胞周期蛋白B1(cyclin B1，CCNB1)与许多癌症有关，促进细胞增殖和存活。
泌乳素瘤的研究已确定促进细胞增殖的关键路径。虽然可能还有其他机制，重要的路径包括下调细胞周期抑制因子或者肿瘤抑制基因的失活，如MEN1。已经发现了在进袭性肿瘤中上调的多种基因，但缺乏关于其对肿瘤发生的作用的功能性研究调查。抑制剂的靶点是其中的一种蛋白极光激酶B，在其他癌症中，显示会抑制肿瘤生长和促进细胞凋亡，可以考虑对一些泌乳素细胞腺瘤作为一种潜在的选择。虽然多巴胺激动剂能有效治疗大多数泌乳素细胞腺瘤，对驱动对多巴胺激动剂耐药或没有反应的大的未完全切除的肿瘤生长的路径的调查研究可能产生额外的治疗靶点。
促肾上腺皮质激素细胞腺瘤
促肾上腺皮质激素细胞腺瘤约占功能性垂体腺瘤的15%（图1)大多数，但不是所有的，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤分泌ACTH，引起库欣病。有3种组织学亚型:致密颗粒性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(DGCA)，稀疏颗粒性促肾上腺皮质素细胞腺瘤(SGCA)和有细胞角蛋白细丝的细胞胞质聚集（cytoplasmic accumulation of cytokeratin filaments）的Crooke细胞腺瘤。百分之二十的这类腺瘤不分泌ACTH，被认为属于“静默性”促肾上腺皮质激素腺瘤。标准性治疗是手术，可以在65%到90%的病例中达到缓解。
没有常见的与促肾上腺皮质激素细胞腺瘤相关的种系突变；然而,在20%到60%的患者中已经确定存在体细胞的突变。最常见的是具有从蛋白质中去除泛素从而避免蛋白质降解功能的泛素特异性肽酶(USP8)中的突变激活。 USP8可通过去泛素化表皮生长因子受体(EGFR)促进肿瘤的发生，引起细胞增殖和侵袭性增加。 USP8也与通过过EGFR-ERK1/2信号传输的ACTH前体阿黑皮素原 (pro-opiomelanocortin,POMC)的产生增加有关。临床研究显示在女性中，USP8突变的腺瘤更为常见，手术切除后更有可能达到缓解。在USP8野生型肿瘤中，已确定在糖皮质激素受体基因NR3C1,去泛素化酶USP48和丝氨酸/苏氨酸激酶BRAF存在突变。 NR3C1突变的功能尚未知，但它可阻止ACTH的反馈抑制。最后，最近的一项研究确定在USP48和BRAF中的突变会增加核因子- kb和c- foss介导的ACTH转录的活性，从而导致促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的形成。值得注意的是,BRAF突变发生在在恶性黑色素瘤中最常见的突变v600E，且有经食品药品监督管理局（FDA）批准上市的抑制剂。
表观遗传机制也参与促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的生长及细胞凋亡。对13个ACTH腺瘤的DNA甲基化分析发现POMC基因的低甲基化（hypomethylation of the POMC gene），在USP8突变体和野生型肿瘤之间的甲基化方面没有差异。此外，使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor）治疗，通过降低LXR依赖性POMC转录，会引起促肾上腺皮质激素细胞腺瘤细胞凋亡。MicroRNAs与促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者的临床行为有关。在Crooke细胞腺瘤中,发现miR-106b-25簇有高度的表达，并通过下调磷酸酶和紧张素同源蛋白(PTEN)和激活PI3K/AKT信号传输，与细胞增殖和侵袭性增加有关。
在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的发病机制中，糖皮质激素受体(GR)对反馈抑制的抵抗性的作用机制也很重要。在非致瘤性促肾上腺皮质激素细胞中，类固醇与糖皮质激素受体(GR)结合引起细胞核受体染色体易位，抑制POMC转录作用。睾丸孤儿核受体4 (TLR4)在促肾上腺皮质激素腺瘤中的过度表达和通过与糖皮质激素受体(GR)无关的方式促进POMC的转录。另一个糖皮质激素受体(GR)反馈抑制的抵抗性机制是通过热休克蛋白90(HSP90)的过度表达。GR依赖于HSP90恰当地；然而，促肾上腺皮质激素腺瘤有HSP90的过表达，引起持续GR-HSP90复合物，抑制GR-DNA的结合。此外，HSP90的抑制通过活化GR-介导的反馈抑制降低血浆ACTH水平。
对促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的研究已经确定肿瘤发生涉及的多种途径可以作为治疗上的靶点。USP8突变的肿瘤，如果与EGFR激活相关，可能易受EGFR抑制。对有BRAF v600e突变的USP8野生型肿瘤，目前市场上的BRAF抑制剂是一个非常有吸引力的治疗选择。BRAFV600E抑制剂对转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌已产生持久的的临床反应，临床试验也正在针对中枢神经系统肿瘤的BRAFV600E。然而，像EGFR一样，也需要研究在促肾上腺皮质素细胞腺瘤中BRAFV600E突变的功能作用。也许最有希望的治疗方法是针对负反馈的耐药抵抗性。在小鼠模型中的MEK1/2和HSP90抑制能有效抑制肿瘤生长和降低ACTH水平。
促甲状腺素细胞腺瘤（THYROTROPINOMAS）
分泌TSH的腺瘤是最不常见的垂体腺瘤类型，占垂体腺瘤的0.5% -1.5%(见图1)。组织学上，它们是通过可变的β-TSH及Pit-1的核表达来识别的。促甲状腺素细胞腺瘤通常为大腺瘤，并伴有鞍区以外的扩展。因此，只有三分之一到一半的病人通过单独手术切除治愈而和大多数需要额外的药物治疗。
不同于其他垂体腺瘤，促甲状腺激素腺瘤与遗传综合症无关，或常见有体细胞突变。一些情况下确定与在11q13中杂合性缺失有关，最常见于MEN1的患者；然而，这些肿瘤属于野生型MEN1基因，表明menin在促甲状素细胞腺瘤的发病机制中不发挥作用。对8例促甲状腺激素腺瘤进行全外显子测序，显示低突变负担（low mutation burden）和缺乏反复的突变（lack of recurrent mutations）。
虽然普通的基因突变不会起作用，多项研究表明TSH-腺瘤的肿瘤发生与甲状腺和生长抑素受体有关。促甲状腺激素细胞腺瘤患者在TSH升高的背景下，甲状腺激素升高，提示肿瘤负反馈受损。这个损害可能是通过改变甲状腺受体(TR)的表达所引起。表达TR-beta的突变形式的小鼠，缺乏结合甲状腺激素域（lacks the binding domain for thyroid hormone），会发生自发性的垂体腺瘤。在少数促甲状腺素细胞腺瘤的病例中，已经发现TR受体的可变剪接和突变会损害甲状腺激素的负反馈。
在促甲状腺激素细胞腺瘤中可能是最与临床相关的发现是通过与生长抑素受体2和5型结合，生长抑素抑制TSH分泌。在90%的患者中，生长抑素类似物抑制TSH分泌，可导致肿瘤缩小；然而，因为生长抑素抑制剂的副作用，使用生长抑素抑制剂治疗促甲状腺素细胞肿瘤作为一线治疗尚未被广泛接受。
由于其罕见，对促甲状腺素细胞腺瘤的生物学研究受限于数目较少以及缺乏细胞株/模型的实验室。虽然不能排除基因突变是肿瘤生长机制的病因，它们是罕见的。鉴于这些肿瘤突变负担较低，表观遗传学研究可能对肿瘤生物学会产生深刻的见解。关于促甲状腺素受体（TR）的改变会影响对TSH表达的负反馈的简洁的（elgant）研究会引起促甲状腺激素肿瘤生长的另一种机制，尽管这些变化似乎并不常见。生长抑素抑制剂有希望的临床反应提示这一路径与肿瘤生长有关。
促性腺激素细胞腺瘤
促性腺激素细胞瘤占垂体腺瘤的15%到40%(见图1)；然而,分泌FSH和LH的功能性促性腺激素细胞腺瘤，是罕见的。因为大多数促性腺激素细胞腺瘤是无功能的，最常见的表现是出现肿瘤肿块占位效应。2017年以前，大多数关于无功能性促性腺激素细胞腺瘤的生物学研究都是联合零细胞腺瘤和其他无功能性腺瘤。作为结果，很少有专门研究促性腺激素细胞腺瘤的数据。
7个无功能性促性腺激素细胞腺瘤的全外显子组测序共发现25个突变，但是这些突变都没有重复性。快速与缓慢生长的无功能性促性腺激素细胞腺瘤转录分析发现快速生长的腺瘤有与侵袭性相关基因的高表达。调控p53基因表达的非编码RNA MEG，在一个功能性促性腺激素细胞腺瘤的系列研究中被发现通过甲基化下调。MEG的下调被机械地认为能促进细胞增殖。然而，正如腺瘤中所经常发生的那样，细胞过度增殖通过其他减缓增殖的变化而被抵消。对于促性腺激素细胞腺瘤，下调MEG对增殖的驱动被认为通过抗增殖基因p27/p16的高表达而被取消。
鉴于最近对零细胞腺瘤的重新分类，以排除无功能性促性腺激素细胞腺瘤，我们希望未来的研究将提供更深入了解促性腺激素细胞腺瘤的生长的具体机制和关注这部分目前采用手术和放射治疗的肿瘤的潜在的治疗靶点。
零细胞腺瘤(null cell adenoma)
零细胞腺瘤是根据世界卫生组织(WHO) 2017年分类定义的，指通过转录因子或激素没有细胞谱系分化的证据(见图1)。零细胞腺瘤的发生率可能低于所有垂体腺瘤的1%，在2017年以前，零细胞腺瘤被定义为缺乏激素表达的但不包括转录因子的表达的“无功能性”腺瘤。因此，有许多促性腺激素细胞腺瘤(FSH和LH阴性，但转录因子SF-1、GATA2或ERa呈阳性)，以前被归类为“零细胞腺瘤”。在分析中，147例“无功能性”垂体腺瘤激素表达呈阴性，只有47例的细胞谱系转录因子表达呈阴性，因此被认为是真正的零细胞腺瘤。鉴于最近零细胞腺瘤的病理分类中的变化，关于这类肿瘤的分子生物学特性的研究的文献有限。我们简要回顾目前对无功能性腺瘤的认识的状况，并希望后续的研究能建立在这些结果的基础上，从而进一步定义零细胞腺瘤。
2017年世界卫生组织（WHO）分类开始之前开展的一项研究，使用全外显子组测序进行分类，在无功能性腺瘤中未发现重复性突变，但还不清楚这些肿瘤是否使用当前的标准会表现为零细胞腺瘤。在PDGF-D、ZAK和PIK3ca中确认有散发性的突变。PDGF-D和PIK3CA均对细胞增殖与侵袭有较强的作用；然而,他们在垂体肿瘤发生中的确切作用尚不清楚。表观遗传调控也与无功能性腺瘤有关。p16和GADD45等抑癌基因的甲基化被认为能促进细胞周期增殖和抗细胞凋亡。在转录水平，microRNAs靶向Smad蛋白引起的转化生长因子-β通路下调可能在无功能肿瘤细胞生长中发挥作用。
总结
垂体肿瘤根本的发病机制是多因素的，涉及产生突变的基因的相互作用，蛋白质表达的失调和表观遗传改变。不管肿瘤亚型，大多数改变似乎是会促进细胞增殖增加。促性腺激素细胞腺瘤中，cAMP在生长激素细胞腺瘤中的表达的增加，泌乳素瘤11p染色体基因的缺失，以及非编码RNA的下调，都会导致细胞增殖增加。然而，由于对正常细胞的副作用，将如camp介导的细胞增殖作为靶点路径不太可能成功。另外，因为大多数垂体腺瘤一般是生长缓慢的肿瘤，而且通常在完全切除后不会复发，新的疗法需要几乎没有毒副作用以使得能被广泛使用。理想的靶点是肿瘤特异性的，并阻断肿瘤生长的“驱动程序”。突变体GNAS1、USP8和BRAF可能是促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和生长激素细胞腺瘤的理想靶点；然而,实验室研究仍在进行中，以确定是否这些突变是肿瘤增长的实际驱动因素。对于没有已知驱动突变的肿瘤，确定新的治疗靶点仍然是一个挑战。未来的努力需要建立在精确的每个腺瘤类型的分子分类基础上，以及腺瘤亚型与临床行为腺瘤类型的关系。希望这将能确认是什么使在单个腺瘤类型中的一些肿瘤更具进袭性（aggressive），容易复发，并且进一步加深我们对每个腺瘤亚型生物学的理解，这将指导我们改善靶向性的治疗。
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