文丨转角穿梭季节
靶向治疗极大改善了 非小细胞肺癌 患者的生存期，但是会不可避免的出现 耐药 的问题，这真是一件令人头疼的事。
例如肺腺癌患者使用3代EGFR TKI药物奥希替尼耐药后，就没有太理想的替代治疗方案。国外一项研究发现，有几种抗癌药和奥希替尼组合后，竟然可以 对抗奥希替尼的耐药 ，这是真的吗?接下来我们一起来看这项研究：
研究设计
这是一项发表在《临床肿瘤研究》的最新发现。研究者使用两种或三种单克隆抗体与奥西替尼组合的治疗方案来抑制EGFR驱动的非小细胞肺癌。
西妥昔单抗是针对EGFR的单克隆抗体，通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡。
曲妥珠单抗是抗Her 2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长。
研究者设计了带有非小细胞肺癌细胞的小鼠模型，给小鼠每周两次抗体注射或每日一次用奥西替尼（口服给药）治疗。
研究结果
正如预期的那样，使用奥西替尼（单药治疗）治疗3周，无论高剂量还是低剂量的药物浓度都有效。但是，在停止给药后，肿瘤立即重新出现（图1A和1C）。
相比之下，用3种单抗隆抗体（西妥昔单抗，曲妥珠单抗和mAb33，mAb33是针对小鼠HER3的特异性抗体）治疗的话，肿瘤的复发时间推迟了7-8周。
研究者发现，使用低剂量奥西替尼和3种单抗隆抗体的组合诱导了最强的治疗效果：3周治疗完全阻止了任何后续复发（图1A和1C）。
值得注意的是，当药物单独或两两组合测试时，与高剂量奥西替尼相比，三种单克隆抗体中没有一种引起肿瘤缩小。
相比之下，尽管低剂量奥西替尼仅引起有限的肿瘤缩小，但当它与单克隆抗体结合时，我们观察到明显的协同效应：
西妥昔单抗+曲妥珠单抗+低剂量奥西替尼和西妥昔单抗+ mAb33 + 低剂量奥西替尼，与曲妥珠单抗+ mAb33 + 低剂量奥西替尼相比效果更好（图1A和1B）。
图1
研究者将随后的动物研究集中于奥西替尼（低剂量）和两种临床批准的单克隆抗体，即西妥昔单抗和曲妥珠单抗的组合。
体外试验未检测到任一单克隆抗体或两种单克隆抗体的组合的显著作用。研究者采用了另外的测定方法法，目的是了解药物组合的协同作用。
用奥西替尼单药或与抗体组合处理48小时后，检测非小细胞肺癌细胞的细胞周期分布。S期比例越小，处于增殖状态的肿瘤细胞就越小，肿瘤细胞的活力就越低。
奥西替尼显著降低了S期在细胞周期中的比例。当奥西替尼与2种单克隆抗体共同给药时，研究者观察到S期在细胞周期中的比例进一步减少。
图2
总之，该研究首次报道了对TKI耐药肺癌的潜在治疗干预，即两种单克隆抗体和低浓度奥西替尼的组合。
三种临床批准的药物的组合，为目前对奥西替尼产生耐药且仍然没有太好选择的患者提供了希望。相信研究者探索的脚步并不会止步于此，也期待他们进行深入的研究，来给我们带来更好的答案。
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