翻译：袁明丽 主治医师
审核：胡红玲 主任医师
武汉市中心医院呼吸与危重症医学科
引言
药物性肺损伤（medication-induced pulmonary injury, MIPI）包括药物导致的间质性肺病（drug-induced interstitial lung disease, DILD）和药物导致的肺毒性效应。MIPI的机制比较复杂，包括直接DNA损伤，肺泡细胞信号改变，增强细胞凋亡或抑制细胞增殖，以及T细胞介导的免疫损伤，有时候多种机制同时参与。MIPI发病率为每年百万分之4.1~12.4。如下药物的致病率相对较高（表1）。其中胺碘酮、甲氨蝶呤和博来霉素的致病率分别为 1.2%–8.8%、0.06%–15% 和 6.8%–15%。免疫检查点抑制剂纳武单抗（ nivolumab）致病率达11.8%。虽然大部分药物的致病率低，但某些药物所导致的MIPI致死率较高，比如博来霉素（bleomycin）、厄洛替尼（erlotinib）和帕尼单抗（panitumumab），MIPI的致死率分别为8.1%–23%、31%–45% 和 51.2%。
增加药物MIPI风险的高危因素：高龄，以前存在间质性肺疾病，吸烟史，药物相互作用和男性。对于某些药物，如胺碘酮，肺部毒性作用是剂量依赖性和累积性的。
MIPI的诊断困难，需结合用药与肺部疾病发生的时间相关性、排除其他诊断以及停药后症状和影像学的缓解来综合考虑。表2从临床场景的角度来分析诊断MIPI。
临床诊断与管理
当用药与症状有时间关联性时，需考虑MIPI。免疫检查点抑制剂MIPI的中位发病时间为延迟3个月，但是大部分药物的致病时间不详，且个体差异大。比如，免疫检查点抑制剂的MIPI发病时间从9天到19个月不等。某些药物毒性反应可在用药数年后发生，比如毒副作用呈剂量依赖性的博来霉素和环磷酰胺。
临床表现可以从无症状的无法解释的影像改变到有呼吸困难、咳嗽、喘息和发烧的严重症状。美国国家癌症研究所不良事件通用标准 (NCI CTCAE) 基于患者的机能和临床表现提供了一个分类系统，用于对MIPI 的严重程度进行分层，分为从无症状（1 级，仅放射学异常）到致命（5 级）五个级别。
症状的严重程度与MIPI 的影像模式相关。与非特异性间质性肺炎 (NSIP) 模式的患者相比，机化性肺炎(OP)或者过敏性肺炎(HP)表现（小叶中心GGN为主）的患者症状较轻。弥漫性肺泡损伤 (DAD) 患者，可能表现为弥漫性磨玻璃影 (GGO)，其症状更严重。
诊断MIPI需做相关检查以排除其他疾病。如检测BNP或心脏彩超，支气管肺泡灌洗 (BAL)（表3），以排除肺水肿、感染、恶性肿瘤或肺出血。在少数情况下，BAL嗜酸性粒细胞增多或淋巴细胞增多可支持 MIPI 的诊断。鲜有检查能确诊MIPI，但在某些情况下，药物诱导的白细胞刺激测试和白细胞迁移测试可能可以支持诊断。
检查点抑制剂的抗肿瘤机制是基于认识到T细胞、树突状细胞和巨噬细胞上表达的抑制受体和配体是肿瘤免疫抑制的关键介质. 这些抑制受体还调节生理免疫反应，以保持自我耐受性并最大限度地减少由过度的炎症引起的组织损伤。因此这些抑制剂的阻断可引起免疫系统中的复杂改变。
CT模式
MIPI的CT模式可以概括为六种：结节病样、小叶中心GGN、弥漫性GGO、线性小叶间隔、纤维化和OP，六种类型也可相互重叠或转化（取决于损伤的严重程度和时间演变）。
纤维化型MIPI形成原因为肺泡壁损伤及小叶间隔和小叶内基质的支撑结构破坏，其最常见的表现为NSIP，即胶原及单核细胞浸润导致均质性的肺泡壁增厚，影像特点包括：网格影、牵拉性支气管扩张，某些情况下会出现支气管血管束增粗。纤维化型MIPI不常表现为寻常型间质性肺炎（UIP）（图2）。
大多数药物可以表现出不止一种类型的MIPI，许多药物均可导致弥漫性GGO和OP， 这可能反映了对肺泡上皮基底膜的损害是OP和DAD的共同组成部分。此外，一些药物造成的损伤最初可能局限于血管内皮，导致毛细血管渗出，但后来会进展到整个肺泡壁。即使影像模式符合某特定药物导致的MIPI，仍需鉴别其他疾病（表 4）。六种影像模式涵盖了绝大多数 MIPI，但一些药物具有独特表现的MIPI。例如，类风湿关节炎患者，来氟米特可能与多发类风湿结节相关。
临床场景
了解患者所就诊的科室可以提示可能存在的某些特殊药物暴露，以协助鉴别诊断。
一：风湿科或消化科
风湿性疾病的治疗方案从非甾体抗炎药 (NSAID) 开始，必要时添加非生物性的改善病情的抗风湿药 (DMARD)，例如甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤和羟氯喹（表 2）。二线药物包括生物性DMARD。
患有炎症性肠病的患者可能也会接受 DMARDs（包括硫唑嘌呤和甲氨蝶呤）和生物性DMARDs（包括 TNF-α 抑制剂、英夫利昔单抗和阿达木单抗）治疗。此外，病毒性肝炎患者可能使用免疫调节剂干扰素-α进行治疗。
风湿科或消化科门诊需考虑的肺疾病：
风湿科门诊患者伴随有肺部症状，初始诊断多为CTD-ILD，或者由于DMARDs引起的免疫抑制导致的肺部感染，当未进行预防性治疗时，也需考虑肺孢子菌肺炎。接受免疫抑制剂治疗的炎症性肠病患者也存在感染的风险，虽然炎症性肠病患者可能出现OP，但弥漫性肺部病变不太常见。
使用甲氨蝶呤及DMARDs会导致纤维化型MIPI（图3）。当表现为NSIP时，与CTD-ILD难以区分，需要通过药物使用及症状出现时间的相关性来鉴别。NSIP与UIP均是纤维化的原因，但UIP多提示CTD-ILD，而非MIPI。还有些情况下，甲氨蝶呤导致的肺损伤以GGO，而非网格影为主要表现，整体呈现OP的表现形式（图4）。甲氨蝶呤导致的MIPI 也可能表现为小叶中心模式，可能代表支气管周围OP。嘌呤拮抗剂硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤均可导致典型OP与小叶中心结节型MIPI（图5）。除接受免疫治疗的肿瘤患者外，在风湿科门诊及胃肠病门诊，结节病样 MIPI 比其他门诊更常见，这可能与免疫调节剂的使用有关，特别是 TNF-α 抑制剂。例如，TNF-α抑制剂阿达木单抗（adalimumab）可引起结节病样反应（图6）。也有阿达木单抗诱导的弥漫性 GGO 和其他 MIPI 模式的散发病例（图7）。其他免疫调节药物如 IFN-α 也可产生结节病样表现（图 8）。
二：心内科
如表2所列，引起MIPI的药物包括：抗心律失常药物，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs），抗凝剂，以及他汀类。
心内科门诊需考虑的肺部疾病
心内科MIPI不常见，若经检测排除肺水肿后需考虑MIPI。抗凝药或溶栓剂会导致弥漫性肺出血，表现为弥漫性GGO，类似肺水肿（图9）。小叶间隔增厚在急性出血48-72小时后才可能出现。
AEP影像学表现为不同程度的线性小叶间隔影和弥漫性GGO，类似肺水肿。AEP通常与吸烟相关，但抗心律失常药物胺碘酮及美西律可引起AEP。吸烟导致的AEP机制为因上皮受损导致嗜酸性粒细胞募集浸润，而药物导致的AEP为内皮细胞损伤招募嗜酸性粒细胞，引起嗜酸性颗粒释放，从而导致蛋白渗出。AEP早中期表现为线性小叶间隔影，表现为显著的小叶间隔增厚及数量不等的GGO。早期AEP，外周血嗜酸性粒细胞可能不高，仅BAL嗜酸性粒细胞增多。重症AEP表现为双侧GGO及实变，提示向DAD进展（图10）。
胺碘酮是最常见的导致MIPI的药物，其肺部影像表现多样。该药在肺内浓度高，但尚不明确是药物的直接肺损伤，还是继发性的免疫反应导致MIPI。胺碘酮可引起DAD而形成致弥漫性GGO型MIPI（图11），这种情况相对罕见，但心血管术后若发生此类型MIPI，死亡风险升高。长期使用胺碘酮的患者更常见的MIPI类型为OP和纤维化型（图12A）。在纤维化型MIPI中不易发现胺碘酮沉积导致的高密度影，但在OP型的肺实变中可见此改变（图12B）。在接受胺碘酮治疗的患者中，非增强CT的肺不张区域可见高密度肺实质，这可能代表碘的组织沉积，类似于在肝脏和甲状腺影像改变。但是具有这种影像表现却无症状患者不能诊断为MIPI（图 12C）。
三：血液科
可引起MIPI的治疗血液系统恶性肿瘤的药物见表2。
该门诊需考虑的肺部疾病
接受免疫抑制剂治疗的血液系统恶性肿瘤患者的肺部疾病多初诊为肺部感染。重度且长期的白细胞减少，使患者发生血管侵袭性真菌病的风险升高，其肺部看表现为结节，伴晕征或反晕征，其中反晕征与OP相关，但在感染中，OP的其他典型征象缺乏。
化疗相关水化和频繁输血，蒽环类药物引起心功能不全，强化诱导治疗后肿瘤溶解综合征引起急性肾功能衰竭，以上均可能导致肺水肿。白细胞停滞、白血病细胞肺病和高白细胞反应都可引起 DAD，表现为弥漫性GGO。博来霉素可导致多种类型MIPI，最常见的是与 DAD 相关的弥漫性 GGO类型，高浓度吸氧会加剧这种情况（图 13）。其他类型包括纤维化和 OP，更常见于治疗的亚急性至慢性阶段。环磷酰胺是一种烷化剂，是上述几种方案中的一种成分，是纤维化模式的不太常见的原因。
用于血液系统恶性肿瘤的非细胞毒性药物可导致其他类型的 MIPI。治疗急性早幼粒细胞性白血病 (APML) 的全反式维A酸(ATRA) 导致的MIPI与分化综合征有关，该综合征可能是由于早幼粒细胞快速分化为中性粒细胞，中性粒细胞迁移到肺部，引起“炎症风暴”和弥漫性毛细血管渗出，导致发热、呼吸困难和低血压（图 14 ），发生率高达25%。轻型MIPI表现为线性小叶间隔增厚，重型表现为弥漫性 GGO。针对淋巴细胞分化簇 (CD) 抗原的抗体（例如利妥昔单抗）治疗淋巴瘤也可能产生毛细血管渗出综合征。
用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 的 TKI 可导致液体潴留。此外，这些药物可引起 MIPI，表现为支气管血管周围和外周 GGO，与 OP 模式一致（图 15）。
四：肿瘤科
可引起MIPI的治疗实体恶性肿瘤的药物见表2。
该门诊需考虑的肺部疾病
先前接受过肺部放射治疗的患者也可能发生“放射回忆性肺炎”，表现为放射治疗后数月至一年以上发生的局灶性 GGO 和实变，类似于感染，但与肺炎不同的是，斑片影通常界限分明并局限于先前的放射野。放射回忆性肺炎多见接受传统细胞毒性药物治疗后，它还与 TKI 和免疫调节剂治疗有关，其机制尚不清楚（图 16）。
经典的细胞毒药物如紫杉烷、长春碱类、铂类和抗代谢物（如吉西他滨）用于治疗常见的实体恶性肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌和肺癌。与博来霉素一样，这些药物中的许多都与急性或亚急性弥漫性 GGO表现和病程数月的慢性纤维表现有关。吉西他滨还可引急性毛细血管渗出导致线性小叶间隔增厚型MIPI（图 17）。
TKI引起的MIPI不常见，影像学表现与细胞毒性药物相似。最常见的表现为弥漫性 GGO 或纤维化型，发生率仅1%–2%，但死亡率超过 30%。患有间质性肺病的患者更容易纤维化型MIPI。也有TKI导致弥漫性肺泡出血的病例报道。
靶向单克隆抗体曲妥珠单抗，常用于治疗 HER2 过表达的乳腺癌，其导致的MIPI影像多样。曲妥珠单抗诱导的 MIPI 表现为治疗开始数周至数月后弥漫性 GGO 和 OP (图 18 )。
检查点抑制剂相关 MIPI 最常表现为 OP，其次是NSIP和小叶中心 GGN。NSIP 的发生频率可能与 OP 的患病率相关，初始组织病理学显示为 OP 的肺损伤在发生纤维化时演变为 NSIP （图19、20）。这些药物也与结节病样改变有关。当 CTLA-4抑制剂单独使用或与 PD-1 抑制剂联合使用时，这种模式的发生率可能会增加。
五：住院患者
住院患者会使用抗生素或血液制品（表 2）。抗生素引起的 MIPI发生率低于其他药物，但由于大约 50% 的住院患者会使用一种或多种抗生素，因此偶尔会遇到抗生素引起的 MIPI。血液成分的使用不如抗生素常见，但有 5%–10% 的住院患者接受血液制品治疗。
上述情况需考虑到肺疾病
住院患者的肺部疾病需考虑感染、误吸、静脉血栓栓塞和心源性肺水肿。在有特殊抗生素使用的情况下，如呋喃妥因，应怀疑 MIPI。呋喃妥因导致的MIPI为纤维化型，伴慢性肺部症状（图21）。达托霉素用于治疗革兰氏阳性细菌感染，其毒性反应呈急性或亚急性改变。患者在开始用药后 2-4 周内出现发热、呼吸困难、肺部阴影和（通常）外周嗜酸性粒细胞增多，BAL显示嗜酸性粒细胞增多，活检提示慢性嗜酸性粒细胞性肺炎 (CEP)。CT通常表现为外周实变、GGO 和结节，符合OP模式。一般来说，肺外周条带影和上叶优势分布更常见于CEP，而不是OP，但实际上 CEP 和OP 从影像上难以鉴别。事实上，CEP 的活检标本中也常见到OP（图 22）。CEP不同于伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应综合征(DRESS)，DRESS 的特点是发热、皮疹、淋巴结肿大和内脏器官受累，其中肾脏和肝脏比肺更容易受累。
接受输血的患者可能会出现输血相关肺损伤 (TRALI)，表现为在输血期间或输血后 6 小时内出现无法解释的急性缺氧和肺部斑片影。CT 最初可能显示小叶间隔增厚，与线性小叶间隔模式一致，常伴有GGO和/或实变。在严重的情况下，斑片影可以迅速发展为弥漫性 GGO 模式，最终在大约 1 周内消退（图23）。偶见胸腔积液。TRALI偶见胸腔积液。血管增粗、胸腔积液等右心压力增大的影像表现更提示为输血相关的循环超负荷TACO，而不是TRALI。
原文参见：Medication-induced Pulmonary Injury: A Scenario- and Pattern-based Approach to a Perplexing Problem. Radiographics. 2022Jan-Feb;42(1):38-55. doi: 10.1148/rg.210146. Epub 2021 Nov 26. PMID: 34826256.
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