重症肌无力治疗的研究进展
重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是神经肌肉接头递质传递障碍的自身免疫性疾病，主要表现为发病机体骨骼肌无力，易疲劳，且呈晨轻暮重表现，目前认为其发病机制主要为AchRAb介导、细胞免疫的依赖、补体参与，少数MG是则由MuSK抗体、LRP4抗体介导发生[1]。
MG是神经内科的常见疾病,任何年龄均可发病，全身骨骼肌均可出现症状，MG病程呈慢性迁延复发特点，容易受相关危险因素的影响而导致病情加重，严重时可累及呼吸肌，诱发MC的发生。部分研究认为，MC发生率为15%～20%［2］，死亡率约4%左右［3］，随着诊断及治疗水平的提高，MG的患病率及发病率较前增加，死亡率逐渐降低[4-6]。MG的治疗是一个综合过程，现就目前研究出现的MG的治疗方法及进展情况现做一概述。
1.胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂（CHEI）是针对MG原发机制的治疗药物，其能抑制CHE的活性，促进了ACH的释放。CHEI是目前认为的MG治疗的一线药，尤其对于最新诊断的MG；轻型MG可以运用CHEI作为单药长期治疗[7]。CHEI是基本的MG治疗药物，但是根据现大多研究不建议长期单独运用于MG的治疗，其用药剂量应根据病情及患者情况遵循个体化治疗，建议早期联合运用免疫抑制剂。溴吡斯的明是目前常用的CHEI，其主要副作用有消化道反应、心动过缓（房室传导阻滞病人慎用）、分泌物增多（包括呼吸道分泌物）。
2.免疫抑制剂
2.1糖皮质激素
糖皮质激素（GC）具有强大的免疫抑制作用，因此是免疫抑制剂中被认为MG治疗的一线用药[8]。Kupersmith等[9]进行了一项87例复视OMG患者行泼尼松治疗，其中55例患者使用泼尼松，32例患者未使用为对照组，随访4年以上，结果表明使用泼尼松的48例患者未发展成GMG，而未使用泼尼松的患者大多于1年内演变为GMG，泼尼松可以延迟GMG的出现及其发病率以及控制复视情况。醋酸泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松是目前临床上常应用的激素，药代动力学及长期的临床试验表明甲泼尼龙比醋酸泼尼松有作用效果快、不良反应少等优点[1]。关于GC种类及用法的不同其作用效果不同，有一前瞻性的研究[10]表明GC小剂量递增和GC冲击治疗均可改善MG症状，延长至3个月后治疗效果呈持续性的改观，1个月末冲击治疗症状改善更显著，副作用的比较两者大致相同。
40%-50%的MG应用GC可以出现一过性的病情加重，严重时出现MC，一般于用药4-10天出现病情加重[1]，应注意用药期间严密监测病情变化，及时予以机械通气等辅助治疗，对于病情加重的MG或者有发生MC可能的患者慎重使用GC治疗。GC的不良反应主要有消化道溃疡、糖尿病、类库欣综合征症状、骨质疏松、精神性障碍等。
2.2硫唑嘌呤
硫唑嘌呤（AZA）具有干扰RNA的代谢的作用，作为除GC之外的免疫抑制剂中被认为是治疗各种类型MG的一线用药[11]，主要用于GC治疗效果不佳、不能耐受GC副作用的MG。AZA发挥治疗作用时间较缓慢，一些MG患者的临床症状缓解据报道甚至需1-2年[12-13]。一项34例MG的多中心随机双盲试验，病例组AZA联合泼尼松龙（PRED）及PRED单独使用，随访3年表明联合治疗疗效更好，副作用更少，且2年时发现病例组机体血清中AchR滴度上升[11-13]。Mee等[14]研究指出AZA可降低OMG向GMG转化的风险。AZA的主要不良反应包括骨髓抑制、肝功损害、孕期致畸胎等。少数MG存在先天性的巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）缺陷，可使其副作用表现更明显，Lennard[15]强调在应用硫唑嘌呤之前需测定TPMT评估可能发生严重骨髓抑制的情况。应用硫唑嘌呤时必须定时复查血常规、肝功。
2.3 甲氨蝶呤
甲氨蝶呤（MTX）主要用于肿瘤的治疗，对于其他疾病治疗的数据统计较少，故目前鲜有大样本数据作为其治疗MG效果及不良反应的证据。MTX可作为MG治疗的二线药。MTX通常适用于AZA治疗无效或（和）不能耐受的MG，Heckmann等[16]的一项单盲试验指出针对GMG治疗10个月时开始应用MTX，可以减少GC用量，其治疗效果与AZA相似，但较AZA具有耐受性。MTX的主要毒性反应发生在骨髓和胃肠道这样正常和增值迅速的组织中，口腔黏膜溃疡通常是不良反应的早期症状，认为其不良反应与用药剂量和频率有关，用药期间需定期监测血常规。
2.4环孢素A
环孢素A（CyA）是T淋巴细胞的调节药物，具有抑制辅助性T细胞的优势，促进抑制性T细胞增值，骨髓抑制作用较少。CyA目前被认为是MG治疗的二线用药，可以广泛的用于OMG和GMG，主要用于GC和（或）AZA治疗效果不佳、不能耐受的MG。研究表明CyA的作用效果与AZA相当，早期与GC联合应用可明显改善症状，减少GC的使用剂量，而且能降低血清中AchRAb滴度[17-18]。CyA较AZA起效时间快，大多为2-4周，且副作用较轻。CyA的副作用有肿瘤增生、肝肾损伤、感染、血压升高等。许多研究认为CyA的副作用与剂量呈相关性，剂量降低后可得到减退。用药期间定期监测不良反应，及时予以处理。
2.5他克莫司
他克莫司（FK506）的作用机制类似于CyA，主要抑制T细胞的活化，但是不良反应较CyA小[19]。FK506是新型的强效免疫抑制剂，它对于Anti-RyR抗体阳性的MG治疗反应较快，FK506可以增加体内RyR，RyR与肌浆钙离子的释放和增强免疫抑制剂有关，其治疗作用是除免疫抑制之外的机制[20]。有研究表明FK506更适合于老年型MG，一些小样本病例报道指出FK506可以减少GC的用量[21]，并且用于治疗的剂量较安全[22]。FK506的副作用有感染、肾功能损害、血糖升高、震颤、血压升高、电解质紊乱及消化道症状等。注意服药期间应监测肾功、血糖、血压、电解质等变化。
2.6环磷酰胺
环磷酰胺（CYC）常用于难治性的MG的治疗，静注CYC对于MG是一种快速的、有效和持久的治疗方法，其次为口服，后期应用CYC可以降低MG的复发率[23-24]。据文献报道[25]给予难治性的MG一次性大剂量(50mg/kg)的使用CYC静脉给药治疗4d，紧随其后予以救援治疗，其疗效可持续几年时间。CYC与GC联用效果更明显，可减少GC的用量[26-28]。CYC的主要副作用有骨髓抑制、胃肠道反应、泌尿道反应等，关于泌尿系反应最严重的是可出现出血性膀胱炎，临床建议需用大剂量CYC治疗时可用利尿剂、美司钠以降低出现膀胱出血的风险；对于骨髓抑制，至少6个月进行一次检查[29]。
2.7吗替麦考酚酯
吗替麦考酚酯（MMF）可以抑制淋巴细胞的增值，是目前发现的一种新型的长效免疫抑制剂，被用作MG治疗的二线药，主要用于不能耐受AZA不良反应或效果欠佳的MG,MMF不可同时与AZA使用[1]。MMF早期联合GC使用可以使作用效果更快，减少副作用，静滴GC的用药剂量，MMF可以阻滞OMG向GMG的转化[30-31]。MMF的副作用主要为胃肠道反应、感染、孕期使用致畸等。MMF使用时需定期监测血常规，若发现中性粒细胞减少应及时予以相关处理，必要时可减药甚至停药[1]。
2.8利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人CD20单克隆免疫球蛋白[32],为现在最新型的免疫抑制剂，目前主要用于抗MuSK抗体阳性以及对GC及传统的免疫抑制剂治疗效果不佳的患者。一项169例MG患者研究表明，利妥昔单抗对于72%的抗MuSK抗体阳性MG及30%的AchRAb阳性MG患者均有效[32]。Zebardast等[33]研究发现利妥昔单抗治疗MG可以使患者血清中MuSKAb和AchRAb滴度均减低。Iorio等[34]认为可能利妥昔单抗治疗MuSKAb阳性者的反应率高于AchRAb阳性的MG。应用利妥昔单抗应准备完善的复苏设备，以备出现严重不良反应予以及时抢救。利妥昔单抗初次使用会出现B细胞（外周血及淋巴组织）损害，统计一般与9-12个月恢复。利妥昔单抗的不良反应主要有感染、高热等，建议用药前可予以氢化可的松、苯海拉明以减少这些不良反应的出现。
2.9新出现的药物
依那西普目前主要用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，作用机制为抑制TNF的生物活性，TNF介导的细胞反应被阻断。有一些个案报道依那西普用于治疗MG后症状得到改善[35-36]。有一项二期临床试验研究表明使用依那西普的MG与应用安慰剂对比其症状得到缓解，而且耐受性良好[37]。依那西普的常见不良反应较轻，主要为注射药物的部位出现疼痛、肿胀和出血，其次是感染和变态反应。
粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）主要应用于血液科，增加机体外周血的中粒细胞的数目和功能。最新研究发现GM-CSF还可增加调节性T细胞的抑制性作用。个案报道有一例77岁的难治性MC患者，应用其他免疫抑制剂均无效，使用GM-CSF（750ug）治疗3天接着减量至250ug治疗3天，至第5天患者肌无力症状明显缓解，达到完全脱机结果[38]。
3.静脉注射免疫球蛋白
静脉注射免疫球蛋白（IVIg）主要用于MG的病情急性进展期、胸腺瘤手术的围术期、MC的抢救时期[39]，用于抗MuSK抗体阳性的MG治疗，可以与GC、其他免疫抑制剂联用 [40]。IVIg的起效快，但却持续时间短，大多仅维持2月左右。对于中、重度的MG长期使用IVIg并不能增加其临床疗效，亦不能减少GC用量[41]。IVIg的不良反应主要为在输注药物过程中出现的一过性的心慌、恶心、头痛等。
4.血浆置换
血浆置换（PE）与IVIg的使用时机相似，可以用于免疫抑制剂的治疗初始阶段，但是对于MC的抢救，PE的起效更快。PE主要通过清除血清中介导MG发病的抗体以及免疫复合物，所以可以同时用于MuSKAb和AchRAb，长期使用PE不会增加远期治疗效果。PE的作用效果持续1-2月，使用IVIg治疗之后的四周内禁止行PE治疗[42]。有一随机对照试验研究证明PE和IVIg在治疗加重期MG时疗效无明显差异[43]。PE的主要不良反应：最严重的不良反应为充血性心衰，其次有低血压、电解质紊乱、导管相关性的感染以及血栓形成等。有研究报道重复使用PE可导致出血，是因为引起血清中凝血因子的丢失导致[44]。老年人则相对的多脏器障碍风险出现率增加。目前出现的免疫吸附疗法较PE更有优势，因为其免疫吸附作用减少了人血白蛋白、异体血浆的需要，故相对于PE出现的不良反应减少[45]。
5.胸腺瘤切除术
胸腺瘤与MG两者关系十分密切，Marx报道AchRAb阳性的MG10%伴有胸腺瘤[46]， 10%-30%的胸腺瘤患者同样合并有MG[47]。MG合并胸腺瘤患者应及时进行手术治疗并密切随访肿瘤的复发[8],合并胸腺瘤是手术治疗的绝对指征，目前暂缺乏对急性眼肌麻痹的急性期和长期治疗的循证治疗依据。非合并胸腺瘤的患者行手术治疗则主要见于AchRAb阳性、发病年龄小于50岁、GMG，有研究者建议AchRAb阴性的MG也需行胸腺切除术，但合并MUSK抗体阳性的患者合并胸腺瘤的可能性很小，不建议行手术治疗。SPillane等[48]研究指出术后34%的MG实现完全稳定的缓解，33％的MG经药物治疗可缓解，GC用量总体下降。胸腺瘤切除术的术式包括开胸、腔镜、机器人胸腺切除术。随着腔镜技术的日渐成熟，结合其创伤小、恢复快的优势，腔镜越来越多的被用到胸腺瘤的切除术中，主要为青少年进展型MG、难治性MG提供了一种安全有效的治疗方法。Christison等[49]认为腔镜术式与开胸比较对于治疗后中、长期的MG在其肌无力症状上疗效相当。Ismail等[50]指出对于边界相对清楚的胸腺瘤，推荐使用机器人胸腺切除术，且其短-中期效果优越。胸腺切除术的围术期注意事项：术前保持患者状态稳定，可行PE或IVIg 改善症状。若胸腺瘤出现复发，建议需再次行切除术，有报道再次手术治疗较药物更能提高MG的生存率［51］。
6.胸腺放射治疗
随着放疗技术的日渐进步，胸腺放射治疗重新被予以重视。胸腺放射治疗适用于对于浸润性胸腺瘤无法手术、术后复发、未完全切除的胸腺、药物治疗效果不良的患者。
7.干细胞移植
干细胞移植治疗MG目前仍处于临床探索状态。Yu等［52］通过实验性自身免疫性MG（EAMG）大鼠模型实验认为人类骨髓间质干细胞（hMSC）移植可以减轻其临床症状。刘红艳等［53］研究认为干细胞移植可降低血清AchRAb水平，为干细胞移植治疗MG提供了新的理论依据。干细胞移植治疗的不良反应等现在研究较少，需大样本临床资料研究总结。
MG的治疗是综合治疗的过程，治疗的目的是控制症状、改善神经肌肉接头传递功能、修改相关的免疫机制，治疗过程中应该依靠循证治疗的选择，考虑到个人的需要根据疾病的严重程度（轻度到重度）、累及程度（眼部或全身）、合并症（其他自身免疫性疾病、感染、胸腺瘤、妊娠）、年龄、医源性因素（治疗风险和收益）、病人的自主性和生活质量、给患者造成的经济负担、以及相关的医疗费用。病人教育是一个全面的长期治疗计划的关键。对MG的发病机制，包括先天免疫系统的作用，调节性T细胞的损伤和自身抗体的异质性的深刻认识，以及对其遗传和环境危险因素的积极探索是为新发现生物制剂治疗的理论基础。MG目前的免疫疗法无疑很多，但也有很多副作用，因此还需要进一步的探索、研究。
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