大夫，我的CA15-3很高，我得了乳腺癌吗？

而肿瘤标志物，作为一种检查方便、价格相对便宜的癌症筛查手段，被很多人给予了厚望。

人们往往期望，简单的抽一管血，测测其中的各种肿瘤标志物。就能早期发现、诊断不同的癌症，甚至发现癌症的“苗头”。

但是，理想很丰满，现实却很骨感。现在普遍应用的肿瘤标志物，多数都难以达到上述理想状态。

相反，在肿瘤标志物的临床应用中，却有不少的“假阳性”陷阱。因此，如不加注意和鉴别，就会造成错误的解读，以致不必要的后续检查和患者的心理恐慌。

“一枝独秀”的CA15-3

一天早上，笔者像往常一样做着发光标本。不过，大部分结果都平淡无奇。但一份肿瘤标志物结果，却吸引了我的注意。

这份结果的其他肿瘤标志物，均完全正常。但CA15-3却明显偏高，达 101.1 U/mL（参考范围0-27 U/mL）。难道是乳腺癌？

可这名患者，却是青年男性啊！虽说男性也可能患乳腺癌，但那毕竟是极小概率的事件。所以，应该另有蹊跷。

查询患者的其他检验结果发现，这是一名来自血液科、典型的恶性贫血患者。他的其它一些检验结果如下。

难道恶性贫血与CA 15-3之间，会有什么联系吗？

恶性贫血

在谈及CA 15-3与恶性贫血的关系前，我们有必要来复习一下恶性贫血。

因缺乏维生素B₁₂ 或叶酸，导致的造血障碍，称作巨幼细胞性贫血。

其中，由于胃部分泌的内因子不足，使维生素B₁₂缺乏引起的贫血，则称为恶性贫血。其最主要的病因是慢性自身免疫性胃炎。[1] 恶性贫血是最为常见和最有代表性的一种巨幼细胞性贫血。

之所以被称做恶性贫血（pernicious anemia），是因为在发病机制还没被搞清楚，不知道补充维生素B₁₂的时代，该病患者的生存期只有短短数年。

在恶性贫血的血常规结果中，会出现红细胞和血红蛋白减少。而红细胞平均体积（MCV）增大，则是该类贫血最为显著的特征。一般来说，MCV偏高的程度，与贫血的严重程度呈正相关。

不过需要特别指出的是，如果恶性贫血的患者，本身患有地中海贫血等，可使MCV偏低的基础疾病。

那么，当他缺乏维生素B₁₂时，MCV反而会落在正常范围内，甚至依旧偏低。这种情况会给恶性贫血的诊断，带来挑战和困扰。[2][3]

恶性贫血较为严重时，白细胞和血小板也都会出现减少。

在恶性贫血的生化结果中，也常会出现间接胆红素和乳酸脱氢酶（LDH）升高。这是骨髓内溶血导致的。尤其是LDH，通常会高达数千，与其他的生化结果，往往显得很不“协调”。

当恶性贫血与小细胞性贫血叠加，使MCV正常或偏低时，LDH依然会显著升高。[2][3] 所以，LDH可以作为诊断恶性贫血的一个辅助指标。

恶性贫血与CA15-3

2002年首次有文献报道，在17位新诊断的恶性贫血患者中，有9位的 CA15-3超出了参考范围。但其他八种肿瘤标志物（AFP，CEA，CA 125等）却未见升高。[4]

而2004年，来自希腊的研究者更为详尽、系统的报道了恶性贫血与CA15-3的关系。[5]

新诊断的恶性贫血患者（女性34位，男性16位），在未补充维生素B₁₂前，均检测了CA 15-3，AFP，CEA，CA125和CA 19-9。

结果发现，这50名患者的CA 15-3，无一例外都出现了增高。并且CA15-3的浓度，与维生素B₁₂浓度呈负相关，而与LDH浓度呈正相关。但其余四种肿瘤标志物，并没有偏高的趋势。

其中超过三分之一患者的CA15-3，超出参考上限5倍以上。而这么高的CA15-3，通常只出现在较为晚期的乳腺癌患者中。

同时，男性患者与女性患者之间，CA15-3的浓度也没有明显差异。对这50名患者进行乳腺相关检查，并未发现任何人患有乳腺癌。在之后的随访中，也无一人罹患乳腺癌。

当这些患者补充维生素B₁₂，贫血得到纠正后，他们的CA15-3浓度又显著下降。

恶性贫血患者在补充维生素B₁₂后，CA15-3显著降低。[5]

我们知道，乳腺癌患者在术后，通常会定期监测CA15-3浓度，以便发现乳腺癌有无“死灰复燃”的情况。

来自日本的研究者报道了一个有趣的案例：一名60岁的乳腺癌患者，在乳腺部分切除术后，定期检测CA15-3浓度。

但术后1年起，她的CA15-3开始逐渐升高，最高达近120 U/L。难道她的乳腺癌复发了？

但影像学检查，却根本没找到乳腺癌有复发的迹象。最终发现，是因为该患者出现恶性贫血，导致的虚惊一场。在补充维生素B₁₂后，她的CA15-3降了下来。[6]

恶性贫血中CA15-3升高的机制

CA15-3检测的是“多态性上皮粘液蛋白”上的位点。最初发现该蛋白在乳腺癌上皮细胞中，会过度表达。

但是，后来的研究发现，其在多种造血细胞中也有表达。在红细胞分化过程中，会一直表达该蛋白，但在成熟红细胞中却无表达。[5]

而恶性贫血的一个特征是，红细胞系统增生十分明显，不过却是无效造血。

就如同一家工厂，虽然日夜加班生产，但造出来的大部分都是残次品，难以满足市场的需求，只得销毁掉。

因此，在恶性贫血患者的无效造血过程中，由凋亡的未成熟红细胞，释放的多态性上皮粘液蛋白，应是升高的CA15-3的来源。[5]

其他类型的贫血与CA15-3

而随后的一些研究发现，CA15-3不仅和恶性贫血有关联，它与其他一些类型的贫血，也是形影相随。

在88%的重型β地中海贫血，以及81%的镰刀细胞-β地中海贫血患者，出现了CA15-3浓度的升高。同样的，其他几种肿瘤标志物并没有升高。这些患者在随访过程中，也无一例出现乳腺癌。[7]

在76%的镰刀细胞贫血患者中，也发现了CA15-3升高。[8]

而这两类贫血患者出现CA15-3升高。据推测也应是无效造血导致的。

但是，对32名轻型β地中海贫血患者检测CA15-3。却发现他们的CA15-3，均处在参考区间内，无一升高。[9]

文献[5]中曾提及，在很多急性溶血情况下，也会出现CA15-3的升高。但是，却没有专门的文献报道。有兴趣的小伙伴，也许可以探索一下这些方向。

结语

遇到贫血的患者，一些临床医生习惯检测各种肿瘤标志物，以排除肿瘤造成贫血的可能。

而在恶性贫血患者中，CA-15-3会普遍明显升高。因此，遇到此类情况时，不能贸然下结论。可以在患者贫血治愈后，再做复查。

随着医学诊治水平的提高，很多地中海贫血、镰刀细胞贫血患者的寿命，都大大延长。因此，当这些患者步入老年时，就很有可能会接受癌症方面的检查。

在解读这类患者的肿瘤标志物结果时，应考虑到他们自身的基础疾病，对CA15-3结果的影响。

总而言之，对于肿瘤标志物结果的解读，我们始终要抱着“不可不信，也不可全信”的态度。

同时，CA15-3在这些贫血性疾病中的升高。也再一次提醒我们，除了AFP和PSA（前列腺特异性抗原）外，现在常用的其他肿瘤标志物，最主要的用途是观察癌症的治疗效果，以及对病情复发的监测。

而不是用于癌症的筛查和诊断。尤其对于无高危因素和相关症状的人，不能滥查肿瘤标志物。

作者： 甘肃省临夏州人民医院检验科  沙文彬

参考文献

[1] M G Scott, A M Gronowski, C S Eby, eds. Tietz’s Applied Laboratory Medicine, 2nd ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 2007, 425-433.

[2] Adriana Isabel Dias Roque, Cláudia Nadine da Silva, Joana Maria dos Reis Mata Albuquerque Martins, et al. Spurious laboratory alterations in pernicious anemia. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 2015, 37:414–416.

[3] 覃辛开. 一波三折的骨髓细胞学检查. “检验视界网”微信公众号, 2017-10-13.

[4] J K Triantafillidis,  P Cheracakis, E Konstantellou, et al. Increased serum levels of the tumor marker CA 15-3 on patients with pernicious (Biermer) anemia. Oncology, 2002, 63:306-307.

[5] A Symeonidis, A Kouraklis-Symeonidis, D Apostolopoulos, et al. Increased serum CA-15.3 levels in patients with megaloblastic anemia due to vitamin B12 deficiency. Oncology, 2004, 67:359-367.

[6] Y Adachi, T Kikumori, N Miyajima, et al. Postoperative elevation of CA15-3 due to pernicious anemia in a patient without evidence of breast cancer recurrence. Surgical Case Reports, 2015, 1:126-128.

[7] A Symeonidis, A Kouraklis-Symeonidis, I Constantinidou, et al. Increased CA-15.3 levels in the serum of patients with homozygous β-thalassaemia and sickle cell/β-thalassaemia. British Journal of Haematology, 2006, 133:692-694.

[8] C Boga, H Ozdogu, N Sezgin, et al. Serum cancer antigen 15-3 concentrations in patients with sickle cell disease. British Journal of Haematology, 2006, 134:546-547.

[9] M Shahriari, S Haghpanah, J Dehghani, et al. Serum cancer antigen 15.3 concentrations in patients with beta-thalassemia minor compared to those with cancer and healthy individuals. Medical Journal of the Islamic Republic of Iran, 2014, 28:91-94.