2015年8月11日，《高血压合理用药指南》新闻发布会在北京召开，那对于高血压而言，到底如何合理用药呢？前几天小编为大家分享了指南的第一部分。错过的同仁们可以阅读本公众号周一推送的文章《权威发布 | 高血压用药指南（1）》。今天小编就为大家分享《高血压合理用药指南》的第二部分。主要包括高血压的用药原则及规范（上） 。
来源：《中国医学前沿杂志（电子版）》2015年第7卷第6期（医学界转载本文已获授权）
3. 用药原则及规范
3.1 利尿剂
利尿剂用于降压治疗已逾半个世纪。 多项临床研究证实，此类药物降压效果好，价格低廉，且可显著降低心血管事件的发生率和总死亡率。 因此，国内外相关指南均充分肯定了利尿剂在降压治疗中的地位，并将其作为难治性高血压的基础用药。临床上应用最多的是噻嗪类利尿剂。以此为基础组成的固定复方制剂有助于提高降压疗效、减少不良反应、改善依从性，因而受到越来越多的关注。
3.1.1 分类
鉴于碳酸酐酶抑制剂在临床应用非常少见，本指南中没有涉及。本指南仅对袢利尿剂、噻嗪类利尿剂以及保钾利尿剂进行阐述。
3.1.1.1 袢利尿剂 主要作用于髓袢升支粗段髓质部，抑制 NaCl 的主动重吸收，导致外髓部的渗透梯度难以形成，影响尿液的浓缩过程。其利尿作用强大，属于强效利尿剂。临床常用药物包括呋塞米、布美他尼、托拉塞米。
3.1.1.2 噻嗪类利尿剂 该类药物作用于远曲小管始端，减少 NaCl 和水的重吸收，属于中效利尿剂。根据化学结构不同又分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂两类，后者持续作用时间更长。噻嗪型利尿剂的基本化学结构由苯并噻二嗪环和磺酰胺基组成，包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪。噻嗪样利尿剂化学结构不同于噻嗪型利尿剂，但含有磺酰胺基，包括氯噻酮、吲达帕胺和美托拉宗。噻嗪样利尿剂具有扩张血管作用，且为降压的主要作用，参阅《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》，其中明确指出。
3.1.1.3 保钾利尿剂 分为两类，一类抑制远曲小管和集合管的 Na+-H+共同转运体，抑制 Na+重吸收并减少K分泌，其作用不依赖醛固酮。代表药物包括氨苯蝶啶和阿米洛利。另一类为醛固酮受体拮抗剂，可与醛固酮受体结合，竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用，代表药物包括螺内酯和依普利酮。该两类药物利尿作用弱，属于弱效利尿剂。
3.1.2 用药原则
3.1.2.1 主要适应人群利尿剂适用于大多数无禁忌证的高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压、难治性高血压、心力衰竭合并高血压、盐敏感性高血压等。
（1）老年高血压 ：老年收缩期高血压（SHEP， 主要采用氯噻酮）研究是一项大规模、多中心、随机双盲的安慰剂对照试验。该研究旨在评价氯噻酮对老年高血压患者卒中及其他重要临床事件的预防作用。结果发现氯噻酮治疗可显著降低卒中、非致死性心力衰竭和心肌梗死的发生率。高龄老年高血压研究（HYVET，主要采用吲达帕胺）也发现，80 岁以上的高血压患者接受以吲达帕胺缓释片为基础、必要时加用培哚普利的降压方案显著降低了全因死亡率和致死性卒中的发生率，并显著减少了致死性和非致死性心力衰竭的发生。由于老年高血压患者对盐更敏感，且常表现为低肾素活性，因此利尿剂更适合老年人。
（2）难治性高血压 ：盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验 -降压支（ASCOT-BPLA）是一项迄今为止规模最大、在高血压且至少合并其他 3 项危险因素人群中评价不同降压治疗方案长期有效性的临床研究，其难治性高血压亚组分析包括 1411 例患者，在已有 3 种降压药物基础上，加用螺内酯（平均剂量为 25 mg），中位治疗时间为 1.3 年，结果显示治疗前后血压降低 21.9/9.5 mmHg，并显著提高达标率。
美国心脏协会（AHA）2008 年发表的难治性高血压诊断、评估和治疗的声明指出 ：未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一， 增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段，难治性高血压患者液体容量负荷重，利尿剂尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要。
（3）心力衰竭合并高血压 ：心力衰竭是高血压的常见并发症，不论是急性心力衰竭还是慢性心力衰竭失代偿期均伴有水钠潴留，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂具有利尿排钠作用，有效缓解患者症状，因而心力衰竭是利尿剂的强适应证。高血压伴心力衰竭患者，特别是轻微液体潴留的患者，各国指南均推荐噻嗪类利尿剂作为治疗首选。如单独使用噻嗪类利尿剂不能控制液体潴留，则改用或加用袢利尿剂。噻嗪类利尿剂和袢利尿剂作用部位不同，合用可以增加利尿效果。
（4）高盐摄入人群的高血压 ：我国居民平均食盐摄入量显著高于 WHO 建议的标准，并且我国人群中盐敏感者更多，占 15% ～ 42%。高血压人群中 50% ～ 60% 为盐敏感者，有高血压家族史的成人中盐敏感者为 65%，青少年中盐敏感者为 45%。 黑人、老年人、停经女性、糖尿病、肥胖和代谢综合征患者中盐敏感者比例较高。盐敏感性高血压是高血压的一种特殊类型，属于难治性高血压。盐敏感性高血压患者的血压水平与食盐摄入量的关系更为密切，因而更应严格控制食盐摄入量。对于此类患者，利尿剂、CCB 可作为首选药物，盐摄入＞ 12 g/d 的高血压人群可以考虑优先使用低至中剂量的噻嗪类利尿剂，同时由于高盐饮食可激活局部组织 RAAS，因此也可联合应用 ACEI 或 ARB。
（5）其他适用人群 ：低肾素型高血压、黑人高血压、肥胖人群的高血压患者应用利尿剂也具有良好的降压效果。
3.1.2.2 临床用药注意事项 禁忌证 ：痛风患者禁用噻嗪类利尿剂，高血钾与肾衰竭患者禁用醛固酮受体拮抗剂。此外，长期大剂量应用利尿剂单药治疗时还需注意其导致电解质紊乱、糖代谢异常、高尿酸血症、体位性低血压等不良反应的可能性。
利尿剂较少单独使用，常作为联合用药的基本药物使用。由于单药治疗往往仅能使一小部分高血压患者血压达标，多数患者需要联合用药。研究表明，联合应用小剂量利尿剂与其他降压药物（如 ACEI、ARB 或 CCB）较足量单药治疗降压效果更明显，且不良反应小，临床获益多。
利尿剂能够加强其他抗高血压药物的降压疗效，优势互补。这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药物应用后液体潴留作用。利尿剂与 β 受体阻滞剂联合应用可能增加糖尿病易感人群的新发糖尿病风险，因此应尽量避免该两种药物联合使用。如两种药物联用时血压仍不达标，则需换用另外两种药物或联用 3 种药物，此时推荐选用有效剂量的 ACEI 或 ARB、CCB 及利尿剂联用。
严重肾功能不全，特别是终末期肾病患者，应用噻嗪类利尿剂治疗时降压效果差，此时可选用呋塞米等袢利尿剂。利尿剂单药大剂量长期应用时不良反应（特别是电解质紊乱与血糖、血脂、嘌呤代谢紊乱）的发生率较高，故一般不建议采取这种用药方式。单药治疗推荐使用中小剂量。小剂量利尿剂与 ACEI/ARB 或 CCB 联用可改善降压效果并降低不良反应发生风险。
3.1.3 单药应用与联合治疗方案推荐
对于适于利尿剂治疗的高血压患者，一般以中小剂量（如氢氯噻嗪 12.5～25 mg 或吲达帕胺 1.25 或 1.5 mg）作为初始治疗。若中小剂量噻嗪类利尿剂治疗不能使血压达标，不建议继续增加剂量，应在此基础上加用 ACEI/ARB 或 CCB。由于少数患者接受噻嗪类利尿剂治疗时可能发生低血钾，故需注意监测血钾水平的变化，可在开始用药 2～4 周后检测血液电解质。若患者无低血钾表现，此后每年复查 1～2 次即可。联合应用利尿剂与 ACEI/ARB 治疗可降低低血钾发生率。痛风是噻嗪类利尿剂治疗的禁忌证。对于无痛风病史的单纯性高尿酸血症患者，虽然不是利尿剂治疗的绝对禁忌证，但不建议将利尿剂作为首选药物，可作为其他种类药物治疗后血压不能达标时的二线或三线治疗药物。
2013 年欧洲高血压学会（ESH）/ESC 指南指 出，利尿剂与 ACEI、ARB 或 CCB 联用为理想的治疗方案。利尿剂与 CCB 联合方案更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者。2014 年美国成人高血压治疗指南（JNC 8）、AHA/ 美国心脏病学学会（ACC）/ 美国疾病预防控制中心（CDC）科学建议和美国高血压学会（ASH）/ 国际高血压学会（ISH）指南均认为噻嗪类利尿剂与 ACEI/ARB 及 CCB 所组成的联合方案是合理的，而前者应作为顽固性高血压的基础用药。常用利尿剂的单药应用见表 1。
表1
3.2 钙通道阻滞剂
钙通道是细胞膜上对 Ca2+ 具有高度选择性通透能力的亲水性孔道。Ca2+ 通过钙通道进入细胞内，参与细胞跨膜信号转导，介导兴奋-收缩耦联和兴奋-分泌耦联，维持细胞正常形态和功能完整性、调节血管平滑肌的舒缩活动等。一旦细胞内钙超载，将引发一系列的病理生理过程，如高血压等。CCB 作为抗高血压治疗药物已用于临床多年，其卓越的降压疗效、广泛的联合降压潜能、优越的心脑血管保护作用使其在当今的抗高血压治疗、降低心脑血管疾病发病率及死亡率方面占有重要地位。
3.2.1 分类
3.2.1.1 根据与血管及心脏的亲和力分类 根据 CCB 与动脉血管及心脏的亲和力和作用将其分为二氢吡啶类与非二氢吡啶类，其中二氢吡啶类 CCB 主要作用于动脉，而非二氢吡啶类 CCB 苯烷胺类（如维拉帕米）和苯噻嗪类（如地尔硫 ）则血管选择性差，对心脏具有包括负性变时、负性传导和负性变力作用。
3.2.1.2 根据与钙通道亚型的亲和力分类 根据CCB 与钙通道亚型的亲和力不同将其分为 L 型、L/N型或 L/T 型（双通道）、及 L/N/T 型（三通道）。
（1）L 型 CCB ：L 型钙通道大量存在于心肌细胞、窦房结、房室结、骨骼肌、血管平滑肌细胞和神经元等组织中，介导长时间的 Ca2+ 内流并且失活缓慢，L 型钙通道在心脏兴奋-收缩耦联及冲动传导等方面发挥重要作用，同时影响血管平滑肌的紧张度。二氢吡啶类、苯烷胺类和苯噻嗪类 CCB 均能抑制 L 型钙通道的开放，扩张外周血管，降低动脉血压。
（2）T 型 CCB ：T 型钙通道控制自主活性细胞（如心脏起搏细胞或丘脑神经元）的激活、激素分泌的调节及组织生长和发育，T 型钙通道在肾小球出/入球小动脉上均有分布，故具有 T 型钙通道阻滞的 CCB 可以同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球内压力，作用类似于 RAAS 抑制剂。
（3）N 型 CCB ：N 型钙通道主要分布于交感神经系统，可以阻断去甲肾上腺素的释放。有学者研究发现能够选择性阻滞 N 型钙通道的二氢吡啶类 CCB 可以在控制血压的同时不引起交感神经兴奋，不增加心率，甚至对伴有左室肥厚的高血压患者在治疗后对左室舒张功能亦有明显的改善作用。另外，N 型钙通道也同时分布于出/入球小动脉，通过阻断 N 型钙通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球内压力。
（4）多通道阻滞剂 ：同时能阻断 L 型钙通道 与 T 型钙通道的马尼地平和同时能阻断 L、N 型钙通道的西尼地平均为双通道 CCB，而同时能阻断 L、 T、N 型钙通道的贝尼地平为三通道 CCB。
3.2.1.3 根据药代动力学和药效动力学特点分类 根据 CCB 在体内的药代动力学和药效动力学特点将每一亚型的药物分为第一、二、三代。
（1）第一代 CCB 由于生物利用度低且波动大， 药物血浆浓度波动大，用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活，引起反射性心动过速、心悸和头痛 ；由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续时间短，使其对血压控制时间短，很难实现 24 小时的有效覆盖。
（2）第二代 CCB 通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善，也有部分具有新的化学结构。
（3）第三代 CCB 克服了第一代和第二代的多数缺点。包括氨氯地平和拉西地平，药物本身为长效制剂或“膜控”，起效缓慢，作用平稳，持续时间久，抗高血压的谷峰比值高，血压波动小。
3.2.2 用药原则
3.2.2.1 适应证 CCB 降压疗效强，药效呈剂量依赖性，适用于轻、中、重度高血压。其中二氢吡啶类 CCB 优先选用的人群包括 ：
（1）容量性高血压 ：如老年高血压、单纯收缩期高血压及低肾素活性或低交感活性的高血压患者，而这些药理学特点更符合我国老年高血压患者的病理生理特点。大量临床循证研究及临床实践证实，CCB 降压作用不受高盐饮食影响，尤其适用 于生活中习惯高盐摄入及盐敏感型高血压患者。
（2）合并动脉粥样硬化的高血压 ：如高血压合并稳定性心绞痛、颈动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化及高血压合并周围血管病。CCB 通过影响 Ca2+ 生理活动而影响动脉粥样硬化的多个环节，多项大型临床研究均证实，CCB 在临床抗高血压的同时能够延缓动脉血管壁上的动脉粥样硬化病变进展。ELSA 研究是在 2000 例高血压患者中使用拉西地平与阿替洛尔的随机双盲治疗 4 年的研究，结果显示拉西地平可以有效预防甚至逆转颈动脉血管的内-中膜厚度，同时 INSGHT 研究也显示硝苯地平控释片与利尿剂比较均可明显改善颈动脉内-中膜厚度的增厚和斑块，因此国内外多部高血压指南均确定 CCB 对合并动脉粥样硬化的高血压患者为首选降压药物。
非二氢吡啶类 CCB 的药理特点包括松弛血管平滑肌、扩张血管作用及负性肌力、负性变时作用，故此类药物更适用于高血压合并心绞痛、高血压合并室上性心动过速及合并颈动脉粥样硬化的患者。
3.2.2.2 禁忌证 二氢吡啶类 CCB 可作为一线降压药物用于各年龄段、各种类型的高血压患者，疗效的个体差异较小，只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证。
（1）二氢吡啶类 CCB 明确的血管扩张作用， 短中效的 CCB 在降压的同时会出现反射性心率加快。相对禁用于高血压合并快速性心律失常患者。
（2）由于非二氢吡啶类 CCB 的心脏亲和性及其对心肌、窦房结功能、房室传导的负性肌力和负性传导作用，维拉帕米与地尔硫禁用于二至三度房室传导阻滞患者，并相对禁用于心力衰竭患者。
3.2.2.3 临床用药注意事项
（1）由于 CCB 扩张血管降压，必然出现反射性交感激活，心率加快，使血流动力学波动并抵抗其降压作用，故应尽量使用长效制剂，其降压平稳持久有效，不良反应小，患者耐受性好，依从性高。
（2）CCB 如硝苯地平、维拉帕米与地尔硫均有明显的负性肌力作用，应避免用于左室收缩功能不全的高血压患者。
（3）非二氢吡啶类 CCB 有明显的负性传导作用，存在心脏房室传导功能障碍或病态窦房结综合征的高血压患者应慎用维拉帕米、地尔硫 。同时非二氢吡啶类 CCB 与 β受体阻滞剂联用可诱发或加重缓慢性心律失常和心功能不全。
3.2.3 单药应用与联合治疗方案推荐
3.2.3.1 CCB 通过松弛平滑肌，扩张血管使血压降低，几乎适用于所有类型的高血压患者，降压效果明确，控制血压达标率较高。
3.2.3.2 CCB 类药物对代谢无不良影响，更适用于糖尿病与代谢综合征患者。
3.2.3.3 我国临床主要推荐应用的以 CCB 为基础 的优化联合治疗方案包括 ：①二氢吡啶类 CCB 联合 ARB（ACOMPLISH 研究证实）；②二氢吡啶类 CCB 联合 ACEI（ASCOT 研究证实）；③二氢吡啶类 CCB 联合噻嗪类利尿剂（FEVER 研究证实）；④二氢吡啶类 CCB 联合β受体阻滞剂（HOT 研究以及 INSIGHT 研究证实）。
3.2.3.4 以长效二氢吡啶类 CCB 为基础的联合降压治疗不良反应小、疗效好，CCB 联合 RAAS 抑制剂，前者直接扩张动脉，后者通过阻断 RAAS 既扩张动脉又扩张静脉，同时 CCB 产生的踝部水肿，可被 ACEI 或 ARB 消除。
常用 CCB 的单药应用见表 2。
表2
3.3 血管紧张素受体阻断剂
ARB 是继 ACEI 后，对高血压及心血管疾病等具有良好作用的作用于 RAAS 的一类降压药物。ARB 与 ACEI 相比，虽然降压和心血管保护作用有许多相似，但其作用于 AngⅡ受体水平，更充分、更直接阻断 RAAS，避免了“AngⅡ逃逸现象”，具有较好的降压效果，无 ACEI 的干咳、血管紧张性水肿等不良反应，患者治疗依从性更高。ARB 已成为一线降压药物，在临床广泛应用。
3.3.1 分类
3.3.1.1 二苯四咪唑类 如氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿利沙坦等。
3.3.1.2 非二苯四咪唑类 如伊贝沙坦等。
3.3.1.3 非杂环类 如缬沙坦等。ARB 类均有苯丙咪唑环，但每种药物因对咪唑环的修饰各不相同，导致理化特性不同，如脂溶性、组织穿透性、 对 AT1 受体 /AT2 受体亲和力等存在差异，因此， 不同 ARB 的半衰期及降压效果也有所不同，如替米沙坦以特异的异芳香基团修饰，使该药具有较强 的脂溶性和组织穿透性，与 AT1 受体亲和力更高， 对 AngⅡ拮抗更强，具有强效、长效（半衰期 24 小时 ）、安全的特点。 又如国家 1.1 类新药阿利沙坦酯，经胃肠道酯酶水解生成降压活性物 Exp-3174，降压作用不依赖肝脏 CYP 450 酶，起效更快、更强，长期服用安全性更高。
3.3.2 用药原则
3.3.2.1 适应证 ARB 降压药效呈剂量依赖性，但不良反应并不随剂量增加而增加，适用于轻、中、 重度高血压患者。
ARB 通过有效拮抗 Ang Ⅱ与 AT1 受体结合引起的各种有害作用，增加了 Ang Ⅱ和 AT2 受体结合所产生的有益效应，同时也使 Ang Ⅱ转化为 Ang 1-7，发挥心血管保护作用。因此，ARB 除降压外，还具有心血管、肾脏保护及改善糖代谢的作用，优先选用的人群包括高血压合并左室肥厚、心功能不全、心房颤动（房颤）、冠心病、糖尿病肾病、微量白蛋白尿或蛋白尿、代谢综合征及不能耐受 ACEI 患者。
3.3.2.2 禁忌证
（1）ARB 可致畸，禁止用于妊娠高血压患者。
（2）ARB 扩张肾小球出球小动脉，导致肾小球滤过率（GFR）下降，肌酐水平升高，血钾升高。高血钾或双侧肾动脉狭窄患者禁用 ARB。
3.3.2.3 临床用药注意事项
（1）因 ARB 扩张肾小球出球小动脉＞扩张肾小球入球小动脉，肾小球滤过压下降，肾功能减退，GFR 下降，血肌酐和血钾水平升高。因此，对慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）4 期或 5 期患者，ARB 初始剂量减半并严密监测血钾、血肌酐水平及 GFR 的变化。血肌酐水平≥ 3 mg/dl 者，慎用 ARB。
（2）单侧肾动脉狭窄患者使用 ARB 应注意患侧及健侧肾功能变化。
（3）急性冠状动脉综合征或心力衰竭患者，先从小剂量 ARB 起始（约常规剂量的 1/2），避免首过低血压反应，逐渐增加剂量至患者能够耐受的靶剂量。
（4）对有高钾血症和肾损伤的患者，避免使用 ARB＋ACEI，尤其是 ARB＋ACEI＋盐皮质激素受体拮抗剂。
（5）ARB 致咳嗽的发生率远低于 ACEI，仍有极少数患者出现咳嗽。
3.3.3 单药应用与联合治疗方案推荐
3.3.3.1 3个大型临床试验（LIFE、VALUE 及 SC-OPE）确立了 ARB 作为抗高血压一线药物地位。常规剂量 ARB 可降低 1～2 级高血压患者的血压，降压效果与 ACEI、CCB、β受体阻滞剂和利尿剂相当，平均下降 10/5 mmHg，剂量翻倍，血压进一步下降 30% 左右，基础血压越高，ARB 降压幅度越大。因此，对于 1 级中青年高血压，尤其是 ARB 强适应证人群，可优先选用单剂量 ARB ；4 周后血压不达标者，可增加剂量至足剂量或联合利尿剂或 CCB。
3.3.3.2 对于 2 级以上高血压患者，起始联合治疗（ARB ＋利尿剂或 ARB＋CCB），4 周后血压不达标者，可加大 ARB、CCB 或利尿剂的剂量，或三药联合如 ARB＋CCB＋利尿剂，4 周后血压仍未达标，应通过 24 小时血压监测或家庭自测血压，排除白大衣效应，确认血压未达标者，可加用 β受体阻滞剂或 α 受体阻滞剂或盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯，有时只需改变服药时间，如将 ARB 改为晚上服用即可控制夜间或晨起高血压（时间治疗学），尤其对高血压合并糖尿病、CKD 或肥胖等患者 ；如血压仍不达标，建议转高血压专科进一步诊疗。
3.3.3.3 ARB＋利尿剂或 ARB＋CCB 均是各国高血压指南推荐的优化联合方案，因为双药降压机制不同，互补性强，ARB 可抑制噻嗪类利尿剂所致的 RAAS 激活和低血钾等不良反应，利尿剂减少 ARB 扩血管时由于肾脏压力利钠机制而引起的水钠潴留，增强 ARB 疗效。同样，ARB 也可抑制二氢吡啶类 CCB 引起的 RAAS 激活和下肢水肿等不良反应。二者优化联合降压效果增强，不良反应减少。ACCOMPLISH 研究比较 ACEI ＋利尿剂与 ACEI＋CCB 联合治疗对高危高血压患者心血管事件的影响，结果显示，与 ACEI＋利尿剂相比，ACEI＋CCB 进一步使心血管事件风险下降 20%，但此结果未被 JNC 8 和 ESC/ESH 指南采纳， 因为在比较 CCB 与利尿剂为基础治疗的临床试验中，CCB 从未显示出优越性，且 ACCOMPLISH 研究入选的大多数患者合并冠心病，而排除了利尿剂的强适应证（ 如心力衰竭）患者， 因此仅 ACCOMPLISH 一项研究不足以证明 ARB＋CCB 优于 ARB＋利尿剂。
3.3.3.4 降压治疗的核心方式是 24 小时降压达标并长期保持。个体化选择降压方案是降压治疗的基本原则，不同降压方案均有其适合的高血压患者。 ARB ＋利尿剂适用于盐敏感性高血压、老年和高龄老年高血压、高血压合并糖尿病、高血压合并心功能不全、肥胖合并高血压等患者，而 ARB＋CCB 优先适用于老年高血压、高血压合并糖尿病、冠心病、CKD 或外周血管病患者。ARB＋利尿剂或 ARB＋CCB 组成的固定复方制剂可明显增加治疗依从性，提高降压达标率，是高血压治疗的必经之路。目前不推荐 ARB＋β受体阻滞剂，避免使用 ACEI＋ARB 联合治疗，因为 ARB＋β受体阻滞剂降压机制部分重叠，降压效果不能显著增加（1 ＋ 1 ＜ 2）；而 ACEI＋ARB 有增加高钾血症的风险，且对心血管及肾脏保护无协同作用。
常用 ARB 的单药应用见表 3。
表3
3.4 血管紧张素转化酶抑制剂
ACE 是一种非特异的酶，可使 Ang Ⅰ转换为强效缩血管物质—— AngⅡ，并催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解，导致血压升高，交感活性增高等一系列病理生理过程。ACEI 是通过竞争性地抑制 ACE 而发挥降压 作用的一类药物。自 20 世纪 80 年代上市以来，大量循证医学证据显示该类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用，ACEI 以其显著的降压作用及广泛的应用范围成为高血压治疗的基石之一。
3.4.1 分类
3.4.1.1 根据与 ACE 分子表面锌原子相结合的活性基团分类 根据 ACEI 与 ACE 分子表面锌原子相结合的活性基团的不同将其分为巯基（-SH）类（如卡托普利等）、羧基（-COOH）类（如依那普利等）以及膦酸基（-POO-）类（如福辛普利 ）。 其中羧基类 ACEI 的组织亲和力较高，而巯基类和磷酸基类 ACEI 的组织亲和力相对较低。与抑制血 浆 ACE 相比，抑制不同组织（如血管、肾脏、心脏）中的 ACE 能更好地发挥 ACEI 的药理学作用。
3.4.1.2 根据药物的药代动力学分类 根据 ACEI 代谢途径的不同分为经肝与肾双途径排泄（如福辛普利、群多普利、佐芬普利、螺普利）及主要经肾途径排泄（其余 ACEI）。肾功能异常时，肾素释放增多以增加 Ang Ⅱ，后者可选择性收缩出球小动脉以维持肾小球灌注压，而 ACEI 将阻断这一过程，可能造成 GFR 下降及血肌酐升高。故对于肾功能异常患者具备 ACEI 适应证时，应密切观察肾功能的动态变化。
3.4.1.3 根据药物的活性分类 根据 ACEI 的活性分为前体药物（如福辛普利等）及非前体药物（如卡托普利等），前体药物亲脂性相对更高，更容易进入目标组织并转换为活性成分。
总体而言，各种 ACEI 制剂的作用机制相同， 故在总体上可能具有类效应。但各种制剂与组织中 ACE 结合的亲和力不同，药代动力学特性也有差别，可能导致药物组织浓度的明显差异和不同的临床 效果。但这些差异的临床相关性尚未得到证实，对 ACEI 制剂的选择和剂量应以临床试验结果为基础。
3.4.2 用药原则
3.4.2.1 适应证 虽然高血压药物治疗的获益主要源于血压下降，但根据患者靶器官损伤情况以及合并临床疾病的差异选择不同药物进行个体化治疗可进一步保护靶器官。
ACEI 主要适用于以下高血压人群 ：
（1）合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者 ： ACEI 通过降低心室前、后负荷，抑制 AngⅡ的增 生作用和交感神经活性等途径逆转心肌梗死后患者的心室重构，并可轻度逆转心肌肥厚程度及改善舒张功能。
（2）合并左室功能不全的患者 ：ACEI 可减轻心脏后负荷， 抑制 RAAS 激活。 临床试验显示， ACEI 能够改善左室功能异常，并降低慢性心力衰竭患者的病死率和复发性心肌梗死的风险。
（3）合并代谢综合征、糖尿病肾病、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者 ：ACEI 能够降低肾血管阻力，增加肾脏血流。临床研究证实，对于糖尿病患者，ACEI 能够预防微量白蛋白尿进展为大量蛋白尿，可有效减少尿白蛋白排泄量，延缓肾脏病变的发展。
（4）合并无症状性动脉粥样硬化或周围动脉疾病或冠心病高危的患者 ：ACEI 能够延缓动脉粥样硬化的进展，阻止血管平滑肌细胞的迁移与增生， 减少炎性细胞的激活与积聚，并增加一氧化氮和前 列环素的生成，拮抗 Ang Ⅱ诱导的血小板凝集。
3.4.2.2 禁忌证 ACEI 具有良好的耐受性，但仍可能出现罕见而危险的不良反应，其禁忌证如下 ：
（1）绝对禁忌证 ：①妊娠 ：ACEI 可影响胚胎发育，育龄女性使用 ACEI 时应采取避孕措施 ；计 划妊娠的女性应避免使用 ACEI ；②血管神经性水肿 ：可引起喉头水肿，呼吸骤停等严重不良反应，危险性大 ；临床一旦怀疑血管神经性水肿，患者应终身避免使用 ACEI ；③双侧肾动脉狭窄 ：可因急性肾缺血肾小球灌注压不足而引起急性肾损伤 ；④ 高钾血症（＞ 6.0 mmol/L）：ACEI 抑制醛固酮的分泌而导致血钾浓度升高，较常见于慢性心力衰竭、肾功能不全以及补充钾盐或联用保钾利尿剂的患者。
（2）相对禁忌证 ：①血肌酐水平显著升高（＞265 μmol/L）；②高钾血症（＞ 5.5 mmol/L）；③有症状的低血压（＜ 90 mmHg）；多见于心力衰竭， 血容量不足等 RAAS 激活的患者 ；④有妊娠可能的女性 ；⑤左室流出道梗阻的患者。
3.4.2.3 临床用药注意事项
（1）尽量选择长效制剂以平稳降压，同时避免使用影响降压效果的药物，如大部分非甾体抗炎药（其中阿司匹林剂量≥ 300 mg 时）、激素等。
（2）应用 ACEI 治疗前应检测血钾、血肌酐以及估算肾小球滤过率（eGFR）。给药由小剂量开始，在患者可耐受的前提下，逐渐上调至标准剂量。治疗 2～4 周后应评价疗效并复查血钾、血肌酐与eGFR。 若发现血钾升高（＞ 5.5 mmol/L）、eGFR降低＞ 30% 或血肌酐增高＞ 30% 以上，应减小药物剂量并继续监测，必要时停药。
（3）出现干咳、低血压等不良反应时应积极处理，避免引起患者治疗依从性下降。
（4）若单药治疗对血压控制不佳，则应考虑加量或采用联合治疗方案，禁止 ACEI 与 ARB 联合使用。
3.4.3 单药应用与联合治疗方案推荐
3.4.3.1 ACEI 通过抑制 ACE 阻断 RAAS 系统发挥降压作用，这类药物几乎适用于所有具备强适应证的高血压患者，降压效果明确，具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用。
3.4.3.2 ACEI 类药物 对糖脂代谢无不良影响，临床研究证实其可有效减少尿白蛋白排泄量，延缓肾脏病变的发展，适用于糖尿病肾病、代谢综合征、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。
3.4.3.3 联合降压治疗 可起到协同降压作用，并抵消或减轻不良反应。我国主要推荐应用的以 ACEI 为基础的优化联合治疗方案为 ：
（1）ACEI 联合噻嗪类利尿剂 ：长期使用噻嗪类利尿剂可引起血容量不足致 RAAS 激活，并可能出现低血钾等不良反应。联用 ACEI 可抑制 RAAS，加强降压效果，并避免低血钾。
（2）ACEI 联合二氢吡啶类 CCB ：CCB 可直接扩张动脉， 并可反射性引起 RAAS 激活增加，联合 ACEI 可扩张动脉及静脉，并抑制 RAAS 作用， ACEI 还可抵消 CCB 所产生的踝部水肿。
常用 ACEI 的单药应用见表 4。
表4
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