来源：皮科周讯
我们将为大家提供四期连载内容，本文为第一期
摘要
本文总结和综述了慢性自发性荨麻疹的作用机制和推荐治疗方法和其他治疗方法的有效性数据，这些方法已独立于治疗结果进行了测试。由于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和组胺在该病的病理生理学中的核心作用， H1抗组胺药仍然是一线疗法。然而，目前对该复杂疾病知识的了解也认识到T淋巴细胞、B淋巴细胞和自身抗体的重要作用。因此，这些其他介质的影响为治疗进一步提供了靶点。实际上，先前用于治疗其他自身免疫和炎性疾病的药物已经在慢性自发性荨麻疹中发挥作用，因此它是抗组胺药治疗无反应患者的潜在治疗选择。
简介
慢性自发性荨麻疹（CSU）通路的主要事件是肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，并释放组胺、白三烯、前列腺素和不同的炎症介质。随后招募各种细胞，如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞，以及细胞因子、趋化因子和蛋白酶的分泌。临床上，它导致不同的临床表现，急性（风团伴皮肤水肿和瘙痒）和有时慢性症状。
在肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的介质中，组胺是最重要的一种。组胺是由组氨酸脱羧酶从L-组氨酸中合成的一种低分子量胺。它由遍布全身的各种细胞产生，其中包括肥大细胞和嗜碱性粒细胞，以及胃肠嗜铬样细胞和组胺能神经元。
由于组胺对血管内皮细胞、支气管细胞和平滑肌细胞的快速活性，它的释放可引发多种急性症状，即急性鼻炎、哮喘发作、过敏反应和荨麻疹。此外，组胺还显著调剂慢性期炎症事件。
组胺可能在慢性自发性荨麻疹（CSU）中的作用：
诱导细胞因子（IL-1a、IL-1b IL-6）和趋化因子（RANTES、IL-8）的分泌，这些细胞因子与细胞募集和炎症改变有关；
诱导细胞收缩，合成前列环素和血小板活化因子，冯·维勒布兰德因子和一氧化氮释放，导致血管通透性增加和水肿形成；
内皮细胞上组胺受体上调；
增强内皮细胞趋化作用，增加ICAM-1，VCAM-1和P-选择素等粘附分子的表达，引起粒细胞组织浸润调节;
将导致瘙痒的非髓鞘化C型纤维固定在HR1和HR4上。
CSU中的肥大细胞和嗜碱性粒细胞激活可以通过几个存在争议的非相互排斥的假设来解释：
存在针对肥大细胞α亚基的高亲和力IgE受体（FcεRIα）的自身抗体。将这些自身抗体固定到高亲和力IgE受体上导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化。有趣的是，似乎具有致病性的IgG亚类是IgG1和IgG3，二者都能够激活补体C5a。然而，C5a通过固定其受体来刺激皮肤肥大细胞。肺或胃肠道肥大细胞不表达为C5a受体，这可能是CSU患者很少出现肺或胃肠道受累的原因；
存在针对自身抗原的免疫球蛋白E（IgE）。传统思维认为IgE参与肥大细胞活化需要通过抗原交联FcεRIα-结合的IgE。然而，在无抗原的情况下，IgE似乎对小鼠肥大细胞具有多种作用，包括分化、增殖、存活和介导和细胞因子的产生，而不是特指肥大细胞脱粒。这些IgE被认为是高度细胞能的IgE。IgEs诱导肥大细胞产生和分泌细胞因子的能力各不相同。高细胞分裂素IgEs能有效诱导细胞因子的产生，对肥大细胞具有抗凋亡作用，而细胞分裂能较差IgEs对肥大细胞的诱导作用不强。有趣的是，CSU人群中抗甲状腺过氧化物酶IgE和抗dsdna IgE水平高于健康人群。这些抗IgE药物可能具有很高的细胞分裂能。
抗IgE抗体（IgG型）与其在肥大细胞上的受体结合。这些抗体表现为嗜碱性粒细胞和肥大细胞的组胺释放特性，但它们在CSU中的作用尚不明确。实际上，CU患者中这些抗体的鉴定是不稳定的，并且可能具有低特异性，因为它们存在于特应性甚至健康受试者中。
过敏性毒素C3a和C5a与嗜碱性粒细胞上的受体相结合；
凝血酶和VIIa因子与肥大细胞上PAR（蛋白酶激活受体）相结合。
其中，通过自体血清皮肤试验（ASST）证实了一种或多种循环组胺释放因子参与CSU发病机理的可能性。事实上，在部分CSU患者中，当自体血清再次注入皮肤时，可局部诱发荨麻疹风团。
除肥大细胞外，嗜碱性粒细胞和组胺在CSU病理生理学中起着至关重要的作用，其他炎症通路也与此相关，如抗组胺药物耐药和对其他抗炎或免疫抑制治疗有反应的患者。
02
CSU的治疗
针对肥大细胞、嗜碱性粒细胞和T淋巴细胞在CSU中的作用，已提出了若干治疗方法。由于组胺的核心作用，抗组胺药仍然是一线治疗药物。然而，由于治疗CSU的常见困难，已经测试了许多其他抗炎和/或免疫调节剂治疗，无论其结果是否阳性。其中一些通过随机安慰剂对照试验验证，例如， H1抗组胺药、抗白三烯药、环孢菌素和奥马珠单抗。这些治疗方法在本文开头已介绍。关于其他疗法，未通过安慰剂对照试验或轶事病例报告显示疗效。它们可分为3类：抗炎、免疫抑制和其他治疗。本文回顾了CSU不同治疗方法，包括其作用机制和疗效数据。图1总结了这些治疗可能的免疫学靶点。
图1. 慢性自发性荨麻疹治疗可能的免疫靶点
2.1 CSU主要治疗方法（高水平证据）
因此，仅描述了进行了良好随机安慰剂对照试验的疗法。试验推荐使用药物包括H1抗组胺药、抗白三烯、环孢菌素和奥马珠单抗。关于H2抗组胺剂，目前仅有一项随机安慰剂对照试验，不推荐使用。
2.1.1 H1抗组胺药
2.1.1.1 作用机制
H1抗组胺药是HR1的反向激动剂。通过与它们的受体结合，使其稳定下来，然后将其活性降低到基础水平以下。
已证明H1抗组胺药可降低哮喘患者的Th2免疫应答（降低IL-4和IL-5的分泌），防止过敏原-特异性IgE的产生，减少嗜酸粒细胞增多浸润并抑制巨噬细胞释放IL-6和β-葡萄糖醛酸酶。
H1抗组胺药还可抑制人淋巴细胞和单核细胞中的NF-kB。
已证明第一代H1抗组胺药（例如苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、右氯苯那敏、羟嗪）的功效。但它们都具有镇静作用，可减少快速眼动睡眠，改变注意力和警惕性，削弱学习能力和降低工作效率。此外，它们涉及传播事故。第一代H1抗组胺药对中枢神经系统（CNS）的作用类似于由酒精或其他中枢神经系统 - 镇静剂如苯二氮卓类药物产生的作用。
现在，2013年EAACI / GA2LEN / EDF / WAO指南以及2014年AAAAI / ACAAI联合工作组推荐现代第二代非镇静H1抗组胺药（如西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、依巴斯汀、卢帕他定）作为治疗CU的一线治疗药物。与第一代相比，它们很少甚至无镇静作用，且无抗胆碱能作用，具有持久的止痒作用，并且与其他药物的相互作用很少。
2.1.1.2 H1抗组胺药在慢性自发性荨麻疹中的疗效
一些随机（安慰剂）对照试验已证实了它们在CSU中的有效性。西替利嗪似乎比非索非那定更有效，左西替利嗪比地氯雷他定更有效。然而，在另一项研究中，卢帕他定似乎比西替利嗪更有效，左西替利嗪似乎比卢帕他定更有效。
有研究表明，对难以治疗的CU，将比拉斯汀（20 mg）、地氯雷他定（5 mg）、左西替利嗪（5 mg）、非索非那定（180 mg）的用量增加至常规剂量的4倍安全有效。关于卢帕他定（10mg），一项研究显示增加至常规剂量的4倍是安全的，但证实仅当增加至常规剂量的2倍时治疗CU真正有效。一项关于依巴斯汀的研究证实，依巴斯汀20mg治疗CSU的效果优于10mg治疗效果。此外，依巴斯汀剂量高达推荐治疗剂量的5倍未导致QTc间期的任何临床相关变化。
2.1.2 抗白三烯素
2.1.2.1 作用机制
白三烯是花生四烯酸经5-脂氧合酶合成的介质。
扎鲁司特和孟鲁司特是白三烯受体的拮抗剂，齐留通是5脂氧合酶抑制剂。
白三烯是有效的生物活性介质，已在哮喘、过敏性鼻炎和CU中发挥重要作用。
还已知白三烯对皮肤血管产生局部作用。Soter等人表明，由于小血管扩张和随后的水肿，在人皮肤中注射白三烯D4激动剂导致荨麻疹风团。在豚鼠中用白三烯拮抗剂的研究显示通过皮内注射白三烯D4激动剂了抑制诱导的血管外渗。
由MediCool医库软件王盼编译
原文来自：Clinical Immunology 190 (2018) 53–63
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