急性肾损伤(AKI)是一种复杂的疾病，常见于危重症患者，死亡率高。创伤患者AKI的病例系列和回顾显示，报告的发生率有很大差异，从13%到50%可能是由于报告的病例组合不同。最近一项包括24项观察性研究(25,182例患者)的荟萃分析发现，收治ICU的创伤病例中有24%发生AKI，其中10%需要持续肾替代治疗(CRRT)。然而，纳入本荟萃分析的研究总体质量为中等，且研究异质性显著。虽然在普通创伤患者中AKI的实际患病率仍有争议，但在特定亚群创伤性脑损伤(TBI)中AKI的患病率和危险因素尚无明确的数据。因此，本研究旨在评估急性脑损伤的发生率和时间，与急性脑损伤发展相关的独立危险因素，以及急性脑损伤（TBI）与患者预后之间的关系，这些患者前瞻性地参与了欧洲TBI神经系统有效性协作研究（CENTER-TBI）。CENTER-TBI核心研究是一项前瞻性，多中心，观察性，纵向队列研究，涉及2014年至2017年间来自欧洲65个中心的4,509名患者。我们对CENTER-TBI研究进行了预先计划的分析，该研究得到了CENTER-TBI提案审核委员会的批准。该子研究符合“在流行病学中加强观察研究的报告”报告指南（图1）。根据国家和国际标准，研究项目获得了道德批准。使用定制网络电子病例报告表（eCRF）（加利福尼亚州旧金山的QuesGen系统公司）收集临床数据。有关受伤前患者特征（人口统计学，合并症，社会经济状况，教育，用药和病史），损伤描述，损伤严重程度评分（ISS），ASA身体状况分类，院前和医院护理以及神经影像库和神经影像库的数据收集有关结果的信息。数据经过清理和完全识别，创建了供研究人员访问的数据库（“Neurobot”系统）；每个数据标签都包含指向数据字典中相关条目以及该标签的eCRF设计细节的链接。在本研究中，我们从CENTER-TBI数据库2.0版中提取了数据。来自CENTER-TBI数据库的患者满足以下条件：从TBI开始24小时内进入ICU；重症监护病房的住院时间（LOS）大于72小时并且前7天至少两次测量血清肌酐（SCr）。没有入住CENTER-TBI指定ICU；早期（≤72小时）死亡率或出院率，患有严重的神经系统疾病，在重症监护病房入住的前7天内，其SCr值少于两个。根据肾脏疾病改善全球结局（KDIGO）标准，AKI的定义是基于在ICU住院的前7天的SCr每日值和CRRT要求。由于在CENTER-TBI数据库中，不可用每小时尿量（UO）数据，而每天体液平衡有数值，因此未使用AKI的UO标准。因此，我们纳入了在前7天中至少进行了两次SCr测量的患者。根据患者在ICU住院期间的最高AKI水平，将其分为以下四类：肾功能良好，即 SCr没有达到AKI的KDIGO标准；AKI第1阶段（AKI1）等于SCr在48小时内增加了1.5倍，达到基线值的1.9倍，或者SCr的增加等于或高于0.3 mg/dL；AKI第2阶段（AKI2）等于SCr增加了两倍，最高达到基线值的2.9倍；AKI第3阶段（AKI3）等于SCr增加超过基线的三倍，或超过4 mg/dL或接受肾替代疗法（RRT）的患者。如果一天中存在多个异常SCr值，取其中最高值。由于没有损伤前基线SCr，因此将基线SCr定义为入院当天的值。如果没有这种情况，我们选择第1天的第一个可用值。此外，为了对创伤前的基线SCr值进行估算，我们通过对每位患者进行回算，得出了受伤前的SCr值，从而进行了敏感性分析。如肾脏疾病（MDRD）配方饮食有所改变，则假定肾小球滤过率为75 mL/min/1.73 m2。6个月时使用扩展格拉斯哥预后量表(GOSE)评估患者的功能预后。研究人员在受伤后6个月通过面对面访问、电话访问或邮寄问卷的方式，从患者或代理(认知能力受损的患者)获得所有回答。所有结果评估人员都接受过使用GOSE的培训。我们评估了ICU死亡率和6个月时的GOSE值(编码如果< 5则为“不利”，否则为“有利”)。在CENTER-TBI研究中入住ICU的2138例患者中，有1262例符合纳入标准（图2）。通过使用两个不同的AKI定义基线值（SCr和MDRD），将1,210例患者（96％）一致地归为AKI，而将1,185例患者（94％）精确地归为同一AKI类别（表1）。有了这个协议，我们决定只显示基于SCr值作为基准定义AKI的分析结果。在ICU的第一周，一百五十名患者（12％）患有AKI：100（8％）AKI1、14（1％）AKI2和36（3％）AKI3。AKI发生的中位数为2天（四分位间距[IQR]，1-4 d）。图1中描述了研究中患者总体概率。23例患者需要CRRT（如表2）。与从未经历过AKI的患者相比，AKI患者倾向于发生损伤前肾功能不全（9.3％vs 3.5％； P= 0.003）和胰岛素依赖型糖尿病（6.4％vs 2％； P= 0.004）的发生率更高（表1）。总共786例患者接受了颅内压（ICP）监测。ICP监测AKI患者的频率更高（AKI = 107 [71.3％]，而无AKI 679 [61.1％]；P= 0.019）。AKI患者中从入院的第10天与非AKI（151.34 [相比有钠的较高最大值SD 8.61]对146.67 [ SD ；6.12] P<0.001）。发生AKI的患者到达时的神经系统状况也较差（格拉斯哥昏迷量表[GCS]和瞳孔反应性）。两组之间的TBI类型没有发现差异。在500例非AKI患者中进行了颅骨手术（45.2％），而对91例AKI患者进行了颅骨手术（60.7％）（P<0.001）。386名（34.9％）非AKI患者进行了颅外手术，而54名（36％）AKI患者进行了颅外手术。与肾功能正常的患者相比，患有AKI的患者表现出更多的ICU并发症，例如谵妄发作（52％vs 30.8％；P<0.001）和呼吸衰竭（42.7％vs 31％；P= 0.006）。AKI组患者接受镇痛药的比例较低(77.1% vs 85.4%；P=0.014)(表3a)。此外，我们也没有发现两组患者在入院后3天内使用对比剂进行放射检查的差异(AKI: 19.7% vs无AKI: 17.9%；P= 0.371)。与甘露醇治疗相比，AKI患者更常使用渗透疗法(26% vs 15.3%；P=0.002)和高渗盐水(34% vs 25.2%；P=0.029)，以及在入院后3天内使用胶质和血管升压药物(表3b)。在不同国家之间，AKI的发生和患者特征差异很大（图2），范围从34.2％到3.6％。为了理解这些差异，我们将发生率分别高于和低于10％的国家/地区分组（表S4）。在AKI发生率较高（> 10％）的国家中，患者年龄较大，损伤前状态的GCS较低，并且在ICU中的治疗强度水平明显较高（就输液，镇静，巴比妥酸盐和渗透疗法而言）。表2给出了AKI发生的预测Cox模型。肾脏病史（危险比[HR] = 2.41；95％CI，1.35-4.32；P= 0.003），胰岛素依赖型糖尿病（HR = 2.64；95％CI，1.27-5.46；P=0.009），瞳孔反应性，渗透性药物治疗（HR =1.79；95％CI，1.24-2.61；P<0.002），以及入院后前3天出现的血Na 值高于150 mEq/L（HR = 1.88；95％CI，1.31）-2.71；P=0.001）与发生AKI的风险显著相关。有趣的是，渗透疗法使肾脏疾病史和存在胰岛素依赖型糖尿病患者AKI的风险增加了两倍。此外，具有更严重神经系统疾病的患者(即，一个或两个瞳孔无反应)发生AKI的危险是其他患者的2倍。我们在表S5a中报告了AKI的预测Cox模型的结果。最后，表S5b报告了分别应用甘露醇和高渗盐水的同一模型估算。这些结果表明，甘露醇的HR为2.13,95% CI为1.38-3.3,P值为0.001,HR1.47,95%CI为0.98-2.2,高渗盐水的P值为0.06。AKI患者与非AKI患者相比，ICU住院时间增加(15天[IQR 8-24天]vs 12天[IQR: 6-20天]；P= 0.002)。如图S2所示，与无AKI患者相比，AKI患者的死亡率更高(log-rank检验P<0.001)， 6个月生存率分别为0.601 (95%CI, 0.525-0.688)和0.84 (95% CI, 0.818-0.863)。AKI的发生与ICU病死率和总死亡率的增加有关，并且在调整影响模型中的变量后，6个月不利的GOSE的概率也更高(表3)。需要指出的是，AKIICU死亡率（HR = 2.25，95％CI，1.51-3.37；P<0.001）和总死亡率（HR= 2.4；95％CI，1.73-3.31；P<0.001）的危害增加了近乎是没有AKI患者的2.5倍。此外，发生AKI的患者在6个月时发生神经系统预后不良的可能性更高（GOSE <5）。与没有AKI的患者相比，优势比高出三倍（优势比=3.04；95％CI为1.87-4.92；P<0.001）。本研究是最广泛的前瞻性观察性研究，在ICU收治的重型脑损伤患者的前瞻性队列中调查AKI。AKI影响12%的脑外伤患者，发生在ICU住院的早期，但很少需要RRT。AKI的发生与既往肾病史、胰岛素依赖型糖尿病、TBI的严重程度以及渗透性治疗有关。最后，AKI对ICU死亡率、6个月的死亡率和神经系统预后有显著影响。在我们的队列中，AKI发生在TBI的12％以及入院后的头几天。最近的荟萃分析发现，在接受ICU的外伤患者中，有24％发生了AKI。根据KDIGO标准，开发时，AKI通常分为AKI1和2期。我们还分析了国家之间的发病率。这些差异已由先前的文献）证实，可能与创伤人群的异质性以及ICU治疗的差异有关。尽管对检测有风险的患者可能很有用，但对AKI发生的预测仍具有挑战性。Harrois等人的研究确定了AKI的几个独立危险因素，包括ISS，院前血流动力学变量，肾外伤的存在以及患者的血乳酸水平和横纹肌溶解的严重程度。但是，这项回顾性研究包括全因创伤患者（不仅是TBI），而且存在一些局限性，因为它缺少有关合并症和验血的数据以及肾毒性药物（如胶体和抗生素）的给药数据。在我们的队列中，与AKI发生有关的因素包括肾脏疾病的损伤前史和胰岛素依赖型糖尿病（因此表明损伤前患者状态的重要性）以及瞳孔异常（可能与更严重的神经系统疾病有关）。值得注意的是，入院后前3天发生高钠血症会显著增加AKI的风险。同样，Kumar等人发现，在蛛网膜下腔出血患者中，每天血清钠每增加1 mEq/L，发生AKI的危险就增加5.4％（95％CI，1.4-9.7）。同时，我们发现AKI的发生与渗透疗法的应用有关。后一点具有极端的临床重要性，代表了我们研究的关键结果；事实上，尽管TBI患者的临床治疗是基于多中心的临床实践，但目前使用甘露醇和高渗盐水是治疗颅内高压的渗透性药物。实验结果表明，甘露醇比剂诱导有较好的抑制作用并能对肾病有保护肾脏的作用。然而，关于甘露醇对肾功能的保护作用，临床数据并不一致，因为高剂量甘露醇可引起广泛的近端肾小管空泡化和急性肾功能衰竭。高渗盐水对肾功能的影响也不清楚。Na+的相对变化较大，初始高钠血症的存在，以及随后较慢的血清钠和氯下降是已知的AKI的危险因素，可能受高渗盐水影响。本研究队列中发现的渗透疗法与AKI之间的关系表明，对于多创伤患者ICP升高的患者，渗透疗法应谨慎使用。令人惊讶的是，我们没有发现任何与院前低血压发作或任何重大颅外损伤前的相关性。这一结果可能与TBI人群的演变特征有关，在过去几十年里，TBI患者年龄较大，其意外跌倒的发生率较高，并且这几年因道路交通事故的入院患者数量减少。几位作者认为，创伤后器官功能障碍（尤其是肾功能障碍）的存在对LOS和死亡率具有重要影响。此外，一项荟萃分析表明，与无AKI患者相比，AKI患者的ICU LOS延长了6.0天（4.0-7.9 d），死亡风险增加（相对风险3.4 [2.1-5.7]）。Corral等人观察到患有严重AKI的TBI患者的死亡风险增加了6.17倍。我们发现，即使罕见，AKI也会对患者的预后产生实质性影响，对ICU和总死亡率产生不利影响，并在6个月时不利于神经系统预后。因此，应迅速识别和处理创伤后的肾脏损伤，并应及早认识到与AKI发生有关的危险因素。这项研究有几个值得提到的局限性。首先，根据KDIGO, AKI的SCr定义是基于相对基线值。遗憾的是，在我们的数据库中，在重症患者开始发病和进入ICU之前，没有SCr值，这可以代表患者真正的基线SCr。使用住院SCr可能会导致偏差，因为一些患者在入院时可能已经有肾脏损伤。然而，为了克服这一局限性，我们还使用MDRD方法估计了基础SCr，与我们的方法相比，它显示了类似的值(表S1，两种方法之间的一致性为96%)。第二，关于AKI的定义，由于缺乏关于每小时UO的信息，我们只能使用SCr标准，这可能会导致低估这些类别在我们人群中的患病率。第三，有一些缺失的数据(特别是实验室结果，如乳酸，并发症的细节，如脑疝，或药物剂量或方式，即收缩性药物，这与评估AKI不是TBI的主要目标有关。然而，多重归因法被用来克服这一问题。最后，本研究的目的是评估因素之间的联系，但这并不意味着因果关系。脑外伤后发生急性肾损伤的病例占12%，但急性肾损伤是罕见的。当它发生时，它在ICU住院的最初几天就开始发展。一些与创伤后发生AKI的风险相关的因素是不可改变的，例如既往的肾脏病史或胰岛素依赖型糖尿病，以及创伤性脑损伤的严重程度。其他的，如渗透疗法的管理和严格的钠管理可以改变进程。尽管发生率较低，但AKI的发展与ICU总体死亡率和神经系统预后相关。进一步的研究应着眼于探索能够预防或治疗这一队列患者AKI的治疗干预措施。脑和肾脏功能紧密相连，脑肾之间的交互作用包含了脑肾途径以及肾脑途径。其中可能与炎症、内分泌激素或细胞因子介导、遗传等多种因素相关。生理状态下，脑肾之间主要通过神经内分泌机制相互调节。抗利尿激素由下丘脑产生，垂体释放。其作用于肾脏集合管V2 受体，使得主细胞为主的顶端膜水孔蛋白2 数量上调，促使水重吸收增加；还可以作用于肾上腺皮质球状带使得醛固酮分泌增加，醛固酮作用于远曲小管和集合管上皮细胞，使得钠的重吸收增加，维持体内水电解质平衡。
除此之外，中枢神经系统的交感神经传入冲动调节可调控肾血流量，肾小球滤过率，并通过交感- 肾上腺皮质激素轴影响钠排泄。而源自肾脏的脉冲通过无髓鞘和薄的有髓神经纤维传递到中枢神经系统和对侧肾脏，以调节中枢神经系统活动和协调对侧肾脏功能。在大脑中主要有4 个水通道，控制血浆、脑脊液、间质基质和神经元/ 胶质细胞尤其星形胶质细胞之间的水运动。肾脏对水及电解质的处理会影响细胞外液渗透压，导致大脑细胞外渗透压张力变化，使得大脑细胞通过4 个水通道的数量变化来维持正常细胞大小和膜结构。
疾病状态下正常脑- 肾交互途径发生严重紊乱。对于原发神经系统疾病，例如重度脑损伤时，小胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞等细胞Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）激活，细胞凋亡和细胞因子表达增高。这些细胞因子不仅能增强持续的炎症导致肾脏损伤，还能调节水通道蛋白表达（特别是4 型水通道蛋白），从而导致水转运异常和脑水肿，形成正反馈加重脑损伤。脑- 肾神经交互作用异常，尤其是对肾脏交感神经和副交感神经的调控紊乱，可导致肾血流和肾小球滤过功能改变。有研究表明，脑血管自动调节功能良好的脑损伤患者，肾小球滤过功能保持更好，提示脑灌注和肾小球滤过率是相互关联的。脑血流灌注不足患者肾脏损伤风险增加，反之亦然，并且影响预后。对于重症相关性疾病，例如各种原因诱发的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）患者，普遍存在星形胶质细胞活化，脑促炎介质产生增加，同时活性氧和活性氮产生增加。炎症反应和氧化应激的增加导致脑组织对缺血损伤敏感性增加，加重脑水肿、出血、炎症和缺血- 再灌注损伤。此外，AKI可以增加血脑屏障和脑脊液屏障通透性，进一步促进上述神经炎性因子通过。神经毒素积累例如慢性肾功能不全导致代谢物堆积、激素紊乱、代谢改变、兴奋性和抑制性神经递质失衡也会导致脑损伤。
由上可见，脑肾交互作用在重症神经患者中无处不在。在临床诊疗过程中，我们需要重视急性脑损伤患者的肾脏功能监测和保护，同时也需要对肾损伤患者注意脑功能监测和保护。例如颅脑损伤患者常常出现AKI，早期发现和干预就可能打断正反馈环，保护颅脑功能。但在治疗过程中需特别注意防止治疗再损伤。电解液不平衡的快速校正可能导致中央脑桥髓鞘溶解；快速血液净化治疗有可能通过血浆尿素浓度急剧下降，形成血浆与脑脊液和脑间质之间的尿素浓度梯度，进而导致水转运进入大脑，导致脑肿胀，颅内压急剧升高甚至脑疝形成。因此，需要注意血液净化的时机，模式和剂量，以尽量减少治疗期间内环境变化和维持脑功能稳定。对于肾损伤患者治疗也应关注神经系统结局，例如急性ARDS 患者治疗可能影响其长期认知功能。对于慢性肾功能障碍患者，早期观察研究和临床试验表明抗高血压药物可能降低与年龄有关的认知衰退和痴呆。肾功能不全患者用药时应注意其肾功能减弱可能导致的药物蓄积对中枢神经系影响。
