在读完2019淋巴瘤年度进展上篇（点击查看）之后，大家是否对下篇期待满满呢？今天给大家送上天津医科大学肿瘤医院张会来教授和李维主治医师梳理的精彩续篇内容~
初治DLBCL，R-CHOP+X遭遇挑战； 复发难治DLBCL，FDA批准复发难治DLBCL首个免疫化疗药物Polatuzumab Vedotin上市，未来可能改写DLBCL的治疗指南
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组异质性很大的恶性淋巴瘤，目前标准的一线方案为R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），约60%的初治患者获得长期生存。除IPI评分外，non-GCB（非生发中心）、双表达DLBCL（包含Myc与Bcl2蛋白高表达）、CD5阳性、P53及EBV病毒感染等都与DLBCL不良预后相关。因此如何进一步提高一线治疗的疗效一直是研究热点。
在标准R-CHOP的基础上联合新型靶向药物（如伊布替尼、来那度胺、硼替佐米、Venetoclax等）是近年来的研究热点。虽然多数II期研究令人鼓舞，但在今年国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上报道的III期随机研究多为阴性结果（如ROBUST研究、PHOENIX研究等）。
今年美国血液学会（ASH）会议上PHOENIX研究针对这些晚期和高风险的初治活化B细胞样（ABC）-DLBCL患者亚组分析发现，伊布替尼+R-CHOP方案对Myc、Bcl2同时高表达的患者可带来无事件生存（EFS）的获益；对于＜60岁的患者，可同时带来EFS和总生存（OS）的获益。
今年ICML大会的CAVALLI II期研究采用BCL2抑制剂 Venetoclax联合R-CHOP方案治疗BCL2阳性的患者，研究结果提示联合治疗可较好地改善患者PET-CT的完全缓解（CR）率及无进展生存（PFS）。这些研究结果进一步提示X+R-CHOP方案是否为最佳联合方案仍需进行更精准的分层才能真正使“合适”的患者获益。
多种新型靶向药物之间的协同作用来改善DLBCL的疗效：在初治及复发患者中均有初步研究结果。今年ICML来自MD.Anderson肿瘤中心Jason Westin博士口头报道了利妥昔单抗+来那度胺+伊布替尼（RLI）方案联合CHOP方案治疗Non-GCB DLBCL的单臂、单中心Smart Start研究结果。所有患者均给予2个周期的RLI方案作为初始治疗。2个周期患者客观缓解率（ORR）为84.6%，CR率为38.5%；2个周期后加6个周期标准化疗，患者ORR可达100%，CR率高达95%。RLI方案在Non-GCB DLBCL中展现出良好且持久的疗效且毒性可耐受。
但远期疗效需要进一步长期随访，同时也应注意远期毒性以及患者经济负担等问题。总之，Smart Start研究首次探索了chemo-free和化疗联合用于治疗初治DLBCL患者的疗效，但近期有效率增高不代表远期获益，应审慎看待该项研究。此外，今年ASH会议上，PCYC-1123（多中心、开放标签的1b/2期研究，NCT02077166)评估了伊布替尼、来那度胺和利妥昔单抗在不适合SCT的R/R DLBCL患者中的疗效。在85例可评估的患者中，ORR为47%，CR率为28%，持续CR长达22个月。
Smart Start 研究及PCYC-1123研究结果提示我们有可能通过有效联合新型靶向药物改善初治及复发DLBCL患者的生存，为临床医生带来了许多启示。相信随着NGS及临床基础研究的深入，找到相应的biomarker，以进一步确定从新型靶向药物获益的人群，从而实现治疗的精准化，以期进一步提高临床治疗疗效。
老年DLBCL患者的金标准仍是R-miniCHOP方案。本届ASH会议上SENIOR研究在能否提高这部分患者的疗效及生存做了有益的尝试。该研究是针对≥80岁初诊DLBCL患者的首个前瞻性III期研究。SENIOR研究结果提示：对于初诊的≥80岁的DLBCL患者，在R-miniCHOP方案的基础上增加来那度胺并不能改善患者的生存获益，反而会导致不良事件的增加。本方案第2-6个周期，利妥昔单抗均采用皮下注射的方式给药，耐受性好，疗效未见差异。但相对静脉注射，皮下注射给药方式更加方便。这也为将来R在滤泡性淋巴瘤（FL）的维持治疗中的给药方式产生影响。
Polatuzumab Vedotin（Pola）是一种first-in-class的抗CD79b抗体偶联药物。CD79b蛋白在大多数B细胞中都有特异性表达，Pola能够与CD79b特异性结合，并释放抗癌剂来破坏这些B细胞，使其对正常细胞的影响降到最低。在GO29044 I/II期临床试验中，45例初治DLBCL患者接受R-CHP+Pola治疗，ORR 91%，CR率是78%。Pola的III期临床试验正在招募中。
鉴于Pola联合BR（苯达莫司汀及利妥昔单抗）治疗复发难治的DLBCL的随机Ib/II期临床研究GO29365（NCT02257567）的积极数据（R/R DLBCL 患者延长了 4 个月和 7.1 个月的PFS和OS，同时也是同类型人群中唯一一个随机对照研究的结果），该疗法获得欧洲药品管理局（EMA）重点药品快速审评程序和FDA的突破性疗法认证，并在今年获得FDA批准上市，成为复发难治DLBCL治疗历史上首个免疫化疗药物，为患者提供了重要的治疗选择。
Pola的加入显著提高了DLBCL患者治疗的缓解率。值得一提的是Pola同样在伴有不良预后因素（例如ABC亚型、双重表达或双重打击）患者中取得很好的疗效。因此，Pola的上市可能会改写DLBCL的治疗格局。但是需要注意治疗中的外周神经病变的副作用。
免疫治疗及双特异性抗体治疗精彩纷呈
近几年，CAR-T疗法已然成为大家关注的热点和炙手可热的研究方向。今年多款CAR-T疗法及双特异性抗体疗法闪亮登场。罗氏（Roche）公布了CD20/CD3双特异性抗体的最新临床试验结果。Mosunetuzumab和CD20-TCB是两款具有不同结构的T细胞连接器（T-cell engager, TCE）。Mosunetuzumab在惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中达到62.7%的ORR和43.3%的CR率，在侵袭性NHL的ORR和CR分别为43.3%和19.4%；CD20-TCB与抗CD20抗体Gazyva（obinutuzumab）联用，在R/R B细胞NHL患者中达到54%的ORR和46%的CR率。
再生元（Regeneron）公司的CD20-CD3双特异性抗体REGN1979在治疗FL患者时达到95%的ORR和77%的CR率；在治疗接受过CAR-T疗法治疗的DLBCL时也能够达到50%的ORR和25%的CR率。
JWCAR029-001/002（NCT03344367和NCT03355859）研究是中国国家药品监督管理局（NMPA）首个新药临床试验（IND）批准的以CD19为靶点的CAR-T产品的单臂、开放标签的Ⅰ期临床剂量爬坡临床研究。可评估疗效患者29例，其中20例为DLBCL。 DLBCL患者的最佳ORR为85%。在第1、3和6个月时，ORR/CR率分别为80%/60%、55%/55%和45%/45%。已初步证实JWCAR029具有较高的CR率和良好的安全性。
CD19-CAR-T细胞疗法可引起严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，因而严重的阻碍了此种治疗的广泛应用。2019年4月，北京大学肿瘤医院在《Nature Medicine》在线发表题为“A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy”的论文。他们发现了一种新的抗CD19 CAR分子[CD19-BBz（86）]，而且CD19-BBz（86）CAR T细胞可产生较低水平的细胞因子，表达较高水平的抗凋亡分子并且比原型CD19-BBz CAR T细胞增殖更慢。
因此进行了CD19-BBz（86）CAR T细胞治疗B细胞淋巴瘤的患者的I期试验（ClinicalTrials.gov，NCT02842138）。共25例患者接受治疗。在低剂量和中等剂量组中，均有50%患者出现临床缓解。接受最高剂量的11例患者中，6例达到CR（54.5%），2例达到PR（18%）。未出现1级以上的CRS和神经毒性。虽然结果鼓舞人心，但是仍需进一步大规模的研究证实，同时需要对其机制进一步研究。
如何提高复发/难治淋巴瘤患者的远期疗效一直是医生和患者关注的话题。将自体造血干细胞移植（ASCT）与靶向新药和新技术相结合来治疗淋巴瘤是更具临床意义的治疗模式，值得深入研究。今年ASH会议上医科院血研所邹德慧教授团队报道了一项单臂单中心的以评估ASCT后序贯CD19 CAR-T疗法治疗难治性DLBCL的有效性和安全性的研究。该研究纳入 6 例初次或挽救治疗无效的DLBCL患者 (29-55 岁)，其中1例患者伴有MYC、BCL2以及BCL6重排，2/3的患者存在P53缺失。所有患者在干细胞回输完毕后的2-4 天输注CD19 CAR-T细胞。
结果显示，CR率为83%(5 例)，中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为10.5天和12.5天。中位随访5.5个月，3例患者达到持续CR，其中1例CR持续18个月。在 CAR-T 细胞输注后，所有患者均出现 1 级CRS，其中3例患者接受了托西利单抗治疗。仅有1例患者出现4 级CAR-T细胞相关脑病综合征 (CRES)。与单用 CAR-T 疗法相比，ASCT 后CD19 CAR-T疗法治疗难治性DLBCL是安全有效的，提高患者CR率的同时未发生2级及以上的CRS。
今年《Blood》杂志上Sauter CS等也发表了相似I期临床研究结果，同样证实了在难治复发侵袭性 B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中进行高剂量治疗（HDT）-ASCT序贯CART治疗方案的可行性。
虽然CAR-T细胞治疗在复发/难治性DLBCL中的进展较为迅速，也是极具前景的治疗手段，但并非所有的患者均有机会接受CAR-T细胞治疗，即使接受桥接治疗也不能改善这部分患者的生存。此外，有些复发/难治性DLBCL患者在CAR-T细胞治疗后仍会复发。因此，如何克服CAR-T治疗的耐药性以及CAR-T治疗复发后如何进行挽救治疗，均是目前复发/难治性DLBCL领域亟待解决的问题和挑战。将来有望通过增强CAR-T在体内扩增、提高肿瘤识别和杀伤能力、克服免疫抑制性微环境与提高安全性等方面来进一步提高其疗效。
参考文献
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专家简介
张会来教授
张会来，肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师，现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任。主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗。
主要协会/学会任职：中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委、中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员、中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员、中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员、天津市血液病质控中心副主任委员、天津市医师协会血液医师分会副会长。
李维主治医师
李维，
主治医师。主要协会任职：天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书。2011-2012年在美国内布拉斯加大学医学中心进修，2016-2017在瑞典卡罗琳斯卡医学院进修。在自体造血干细胞移植联合大剂量化疗治疗恶性淋巴瘤领域有较丰富的经验。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：李维 张会来
责任编辑：Sharon
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