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消化 | 陈敏山教授:肝脏局灶性病变的诊治 ------ 美国胃肠病学会临床指南解读

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导读:

肝脏局灶性病变(Focal Liver Lesions, FLLs)现已成为肝胆胃肠专科的常见疾病。随着影像学技术的发展及广泛应用,FLLs的诊断逐渐增加,不仅包括恶性肝脏病变,而且包括实性和囊性肝脏良性病变,例如:肝血管瘤、局灶结节性增生、肝腺瘤和肝囊肿。美国胃肠病学会(The American College of Gastroenterology, ACG)最近发布了肝脏局灶性病变诊治的临床指南,为今后FLLs的临床处理提供了有力的实践指引,本文就此指南进行解读。

肝脏局灶性病变(Focal Liver Lesions, FLLs)现已成为肝胆胃肠专科的常见疾病。随着影像学技术的发展及广泛应用,FLLs的诊断逐渐增加,不仅包括恶性肝脏病变,而且包括实性和囊性肝脏良性病变,例如:肝血管瘤、局灶结节性增生、肝腺瘤和肝囊肿。美国胃肠病学会(The American College ofGastroenterology, ACG)最近发布了肝脏局灶性病变诊治的临床指南,为今后FLLs的临床处理提供了有力的实践指引,本文就此指南进行解读。

一、概况

随着影像学设备的发展和广泛应用,如超声、CTMRI,越来越多的肝脏病变在无症状患者中被发现。近期研究显示从1996年到2010年,影像学技术的应用明显增加,例如CT的使用上升3倍,MRI升高4倍,超声增加近2倍,PET/CT0.24/1000增长到3.6/1000,年增长57%。更重要的是随着原发性肝脏恶性病变(肝细胞肝癌、肝胆管细胞癌)的增加,FLLs的评估起重要作用。因此,FLLs全面系统治疗方式的建立至关重要。

FLLs的诊断主要包括:详细病史、体格检查、影像学和病理。影像学检查是诊断FLLs最重要的方法。超声(US)廉价、安全,常作为首选影像学检查;CTMRI可以提供肿瘤的特性、部位、解剖学关系(例如胆囊、肝血管),对于恶性肿瘤,可提供分期参考;病理学检查是FLLs诊断的另一种重要方法。对于≥50px的肿瘤,仅CT诊断的准确性就可达≥90%。然而,如果影像学不确诊时,应进行活检。

ACG分别对各种FLLs列出了38条建议,按推荐强度分为:强推荐,表示高质量证据明确显示干预措施利大于弊或弊大于利;弱推荐,指利弊关系不确定时。按证据质量分为高中低:证据质量高,表示进一步研究几乎不可能改变我们对疗效评估结果的可信度;证据质量中,表示进一步研究有可能对疗效评估结果的可信度造成重要影响,且有可能改变评估结果;证据质量低:进一步研究很有可能对疗效评估结果的可信度有重要影响,且极有可能改变评估结果;证据质量极低:任何疗效评估结果都不确定。

二、肝脏恶性实性病变

㈠、疑似肝细胞性肝癌(HCC)

1、肝硬化患者超声提示肿物>25px时,需做MRI或者三期CT(强推荐;证据质量中)

2、肝脏慢性疾病,尤其是肝硬化患者,若发现肝内实性肿物,应高度怀疑HCC或者考虑为HCC直到有足够证据排除HCC。(强推荐、证据质量中)

3、诊断HCCCTMRI典型影像学表现:“快进快出”即动脉期强化明显,门脉期减退。(强推荐、证据质量中)

4、肝硬化患者,FLL影像学表现不典型,为明确诊断可进行组织活检。(强推荐、证据质量中)

㈡、疑似肝内胆管细胞癌(CCA)

5、临床或超声疑似CCA,加做MRICT检查(强推荐,证据质量低)

6、不能手术患者,为明确CCA诊断,需行肝组织活检(强推荐,证据质量低)

原发性肝癌主要分为肝细胞肝癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)和肝胆管细胞癌(Cholangiocarcinoma, CCA)。肝癌居全球恶性肿瘤发病率的第三位,肿瘤相关死亡率第二位。因丙型肝炎病毒的原因,美国HCC的发病率上升至8/10万。发病率的年龄特征主要在40岁左右,60岁以下的患病率明显较高,提示在未来10-20年中发病率将持续上升。肝癌预后差,总的五年生存率约15%。然而,对于局灶性HCC,其5年生存率可达30%。这提示早期检查和明确局灶性肝癌诊断有助于提高总生存期。

在日本、欧洲及美国,约60%肝癌的主要致病因素为丙型肝炎病毒,20%为乙型肝炎病毒,20%为隐源性或酒精性肝病。肝硬化是HCC最重要的危险因素,超过80%HCC合并有肝硬化。但值得注意的是,约20%HCC患者为乙型肝炎病毒感染不伴有肝硬化。丙型肝炎病毒感染者患HCC的危险因素为:病毒复制、病毒基因型、烟酒。在丙肝患者中HCC发生的危险因素几乎均为肝硬化。肝癌发生相关危险因素为肝硬化、烟酒、肥胖、糖尿病、高龄和男性。

肝硬化使得影像学诊断具有很大挑战。在肝硬化病人中超声发现肝肿物大于25px伴有AFP升高或者临床疑似肝癌时,应行CT或者MRI检查。HCC的重要特征在于具有富动脉血供特征。动脉期强化明确,门脉期出现明显低于周围血供,称为“快进快出(washout)”。这种动脉期强化,门脉期或延迟期快速减退的特征具有诊断HCC的高度特异性和敏感性。约85%HCC患者具有典型的影像学特征,而对于无此典型特征的肝肿物,需要行组织活检以明确诊断。

HCC,尤其是局灶性HCC,多种治疗方式并存。肝癌切除、肝移植、射频消融为治愈性治疗,5年生存率大于50%;姑息性治疗包括肝动脉栓塞化疗、放射栓塞治疗和系统性治疗(索拉菲尼)。

肝胆管细胞癌(Cholangiocarcinoma, CCA)可分为肝内胆管细胞癌(ICCA)和肝外胆管细胞癌。此指南主要指ICCAICCA在日本、英国及美国发病率均有上升。美国2005年发病率为0.85/10万。因诊断时常为进展期,ICCA的一年生存率为27.6%,五年生存率小于10%

肝胆管细胞癌发病因素不明,因此诊断CCA要比HCC困难。在美国,原发性硬化性胆管炎发展为CCA的概率约1.5%。另外,CCA还与烟酒、高龄(>65岁)、肝吸虫感染、Caroli`s病、胆管囊肿、胆管腺瘤、慢性肝内胆管结石、化学药物、肝硬化等因素相关。

ICCA患者常无特异性症状,如腹痛、纳差、体重下降、心神不安、盗汗等。实验室检查无特异性。CTMRI有助于诊断ICCA。临床或超志疑似CCA时,应加做MRICT检查;对于不能手术的患者,为明确CCA诊断,需行肝组织活检。

CCA行手术切除的中位生存期为36个月,中位时间26个月的随访发现其复发率为62.2%。然而,即使在有经验的科室,仅<>患者可行手术治疗。ICCA行肝移植是禁忌的。对于非手术患者,吉西他滨联合顺铂为标准的化疗方案。

三、肝脏良性实性病变

㈢、疑似肝腺瘤

7、肝腺瘤患者避免使用避孕药、宫内节育器、雄激素;(强推荐、证据质量中)

8、影像学不能明确诊断的的病例需行肝活检,它是治疗方案制定所必须的。(强推荐,证据质量中)

9、对于肝腺瘤<125px患者,怀孕不是禁忌,但主张个体化治疗(带条件的推荐、证据质量低)

10、对于≥125px的肝腺瘤患者,推荐手术或非手术干预,以防肿物破裂或恶变(带条件的推荐,证据质量低)

11、对不进行治疗,疑似肝腺瘤患者,CTMRI6-12月随访一次,随访间隔时间基于肿物生长情况和稳定性来决定。(带条件的推荐、证据质量低)

㈣、疑似肝血管瘤

12、必需用MRI或者CT检查,以确诊为肝血管瘤(强推荐、证据质量中)

13、如果影像学提示为肝血管瘤,应避免行肝活检(强推荐、证据质量中)

14、怀孕、避孕药物和雄激素并非肝血管瘤患者禁忌(带条件的推荐、证据质量低)

15、不管肿瘤大小、无症状肝血管瘤患者不需干预治疗;如有症状并影响生活质量,可由有经验的团队进行手术或非手术治疗(带条件的推荐、证据质量低)

㈤、疑似为局灶结节性增生(FNH)

16、必需行MRI或者CT检查以确诊FNH;肝活检不作为常规确诊手段(强推荐、证据质量低)

17、怀孕、避孕药物和雄激素并非FNH禁忌(带条件的推荐、证据质量低)

18、无症状FNH不需干预治疗(强推荐、证据质量中)

19、对于想继续服用避孕药物的女性患者,应每年行B超检查,持续2-3年;对于确诊为FNH,不使用避孕药物者无需随访。(带条件的推荐、证据质量低)

㈥、疑似肝再生结节(NRH

20、需行肝活检以明确NRH诊断(强推荐、证据质量中)

21、怀孕、避孕药物、雄激素并非NRH禁忌(带条件的推荐、证据质量低)

22、无症状NRH不需干预治疗(带条件的推荐、证据质量低)

23、任何引起NRH发生的基础疾病均需要治疗。治疗基于诊断和治疗潜在致病因素的疾病(强推荐、证据质量低)

本指南列出了四种肝脏良性实性病变:肝腺瘤、肝血管瘤、局灶结节性增生(FNH)和肝再生结节(NRH)

肝腺瘤是一种罕见的良性肝脏肿瘤,发病率约0.007%-0.012%。它的发生与潜在多种危险因素有关,如代谢性疾病或激素紊乱相关。肝腺瘤的发生与避孕药使用及雄激素类固醇治疗密切相关。研究显示服用避孕药的女性肝腺瘤发病率明显高于未服用避孕药的女性(34/10 vs. 1-1.3/10万),停用药物后,肝腺瘤可出现萎缩。一些潜在代谢性疾病如糖原累积病(IaIII型)也可增加肝腺瘤风险。

在美国和欧洲,认为肥胖和代谢异常综合症如糖尿病、胰岛素抵抗、高血压以及血脂异常与肝腺瘤发病相关。肥胖患者应用避孕药药物可增加患肝腺瘤的风险,研究显示70%-95%患肝腺瘤的肥胖患者既往应用避孕药。尽管避孕药物合并代谢综合征在女性患者中明显高于男性,但男性患者中,肝腺瘤转变成HCC的概率明显高于女性10倍,说明代谢综合征在这种转变中至关重要。

肝腺瘤具有典型症状,偶然发现的概率仅15%-25%。尽管CT可被用来诊断肝腺瘤,MRI不仅可以诊断,而且还可辨别肝腺瘤亚型,从而避免肝组织活检。扎贝葡胺或扎钡酸二钠增强MRI可有效地用于区分FNH跟其他病灶。肝组织活检可辅助应用诊断肝腺瘤亚型。然而,病灶出血的特点使得组织活检有风险。因此,组织活检仅用于影像学难以确诊及活检结果影响治疗决策时。

怀孕期间肝腺瘤可增大,至于如何处理,因肝腺瘤发病罕见,使得其在孕妇中的治疗缺乏足够的经验和证据,而仅提倡个体化治疗方式。有肝腺瘤时多不提倡怀孕,但如果病灶<>时则不受限制可以怀孕。

肝腺瘤存在出血或进展为HCC的可能。因此,肝腺瘤的治疗需要比绝大部分良性肿瘤更积极。肝腺瘤的出血率为11%-29%,几乎所有自发性破裂的肝腺瘤病灶≥125px。对于≥125px的肝腺瘤应实施手术切除。非手术治疗如介入,适用于手术风险高及病灶解剖结构复杂的患者。B-catenin亚型的肝腺瘤有5%-10%的概率恶变,因此推荐早期切除。<>的腺瘤极少发生破裂或恶变,可采取保守治疗。但某些肝腺瘤在停用避孕药物或者激素时仍可增长,并且尽管萎缩,仍有恶变为HCC的报道。因此,应每6个月1次作影像学随访并持续2年,来观察肿物生长方式和稳定性,2年后基于肿瘤生长方式和稳定性再决定每年的影像学随访。

肝血管瘤是最常见的肝脏良性肿瘤之一,尸检发病率约为0.4%20.0%;美国研究显示临床相关发病率为0.7%-1.5%。肝血管瘤系病因不明的先天性错构瘤,另一假说认为肝血管瘤是由于正常组织新生血管引起。虽然女性发病明显多于男性,约5:1,尚无证据证明肝血管跟怀孕及OCP药物存在相关性。

大多数肝血管瘤是无症状的、偶然体检时发现。仅11%-14%的病灶出现症状,如右上腹疼痛、腹部肿物感,均继发于肿物压迫邻近组织;其他症状如腹痛、恶心、消化不良、饱胀感、呕吐、增重、肝大;少数肝血管瘤患者可出现Kasabach-Merritt综合征,即血小板减少、弥散性血管内凝血、系统性出血。

CTMRI和超声均可确诊肝血管瘤,其特征性的表现为:病灶周围强化,强化区逐渐向病灶中央推进。当病灶<>或邻近肝内血管时,推荐行MRI检查。超声造影可有效的诊断肝血管瘤,增加了诊断的敏感性和特异性。肝血管瘤自发性出血罕见。但由于富血管性,不建议行穿刺活检。对于小病灶难以确诊,影像学随诊要优于活检。

大多数肝血管瘤是无任何症状,并且长时间稳定,因此为了预防其并发症的外科治疗是不需要的,建议保守处理。仅当血管瘤快速增大至250px以上。或者有压迫症状和间歇性疼痛时才考虑外科治疗。对于明确诊断的肝血管瘤,并不需要作影像学随访。

肝局灶结节性增生(FNH)是肝内第二常见肿瘤,尸检发病率为0.3%-3%。美国FNH发病率罕见,约0.03%FNH发病原因为汇管区损伤,致使动静脉瘘的形成和扩大,这种转变引起局部动脉过度灌注导致氧化应激,激活肝星形细胞反应引起中心瘢痕。

尽管20%-40%FNH患者有症状,但大部分FNH为偶然发现。20%FNH伴随有肝血管瘤。另外,富血管肿物,如肝细胞腺瘤和HCC,常伴有FNH,表明FNH可能起源于血管结构的异常。FNH高发于40-50岁女性。女性的性激素在FNH进展中起重要作用,不仅因为高发于女性,而且女性趋向于更大或者更早于男性。但是FNH的发病与避孕药物应用、怀孕均无相关性。

确诊FNH方法为CT断层扫描中的星形瘢痕。不典型影像学需要鉴别肝腺瘤,因两者治疗方式完全不同。鉴于MRI增强剂的发展,MRI诊断的准确性明显提高。另外,有报道指出三相多层螺旋CT技术可准确诊断FNH。超声造影与MRICT具有相同的诊断能力。对于影像学不能区分肝腺瘤和FNH时,可行肝组织活检。

大部分FNH是无症状的、长时间稳定、HCC的发生及破裂少见。因此,FNH宜行保守治疗。在诊断不明的FNH患者中若伴有症状,推荐进一步评估。尽管肝部分切除是最主要的干预措施,介入、射频具有并发症少、死亡率低的特点,也可以应用。

肝结节性再生性增生(NRH)是指正常肝实质变为小再生性结节。NRH被认为原发性血管病变导致门静脉退行性变,这可导致肝细胞中心区缺血、萎缩以及肝细胞的增殖。NRH>80岁的发病率达5.3%,普通人群中NRH的发病率约2.1%-2.6%NRH和性别之间无明确相关性。免疫学、血液学疾病、冠心病、肺部疾病、许多药物及瘤形成及器官移植跟NRH相关。

NRH常常为偶然发现。有症状的患者罕见并且常伴有门脉高压症,如腹水、脾亢、肝大、食管静脉曲张。影像学检查确诊NRH常常是不充分的,病灶太小或者难以跟肝硬化结节相鉴别。最准确的诊断方式为肝活检。尽管NRH特性同肝硬化结节相同,3个组织学标准—肝再生性结节被萎缩的肝实质分隔;结节之间无纤维隔膜;中央小叶的曲线压缩可以用来鉴别肝硬化结节和NRH。尚无明显的肿瘤标志物被用来诊断NRH。

NRH的治疗可根据有无临床症状来决定;对无症状的病人无需治疗,可进行定期随访。治疗NRH需要明确潜在病因。当NRH伴有门脉高压时,可使用β受体阻滞药物和/或内镜治疗食管静脉曲张、腹水的腹膜透析、门体静脉搭桥分流术。NRH罕见致肝衰竭,而需要行肝移植治疗。孕妇及OCP药物不是NRH的禁忌。

四、肝脏囊性病变:

㈦、疑似单纯性肝囊肿

24、当超声诊断肝囊肿伴有分隔、贯通、钙化、不规则壁或者子囊肿时,需进一步行CT或者MRI评估(强推荐、证据质量低)

25、对于无症状单纯性肝囊肿采用保守治疗(强推荐、证据质量低)

26、对于无症状、单纯性肝囊肿不推荐穿剌抽吸(强推荐、证据质量低)

27、对于有症状的单纯性肝囊肿可优先采用腹腔镜开窗术,而不是囊肿穿刺抽液和硬化剂注射治疗。(带条件的推荐、证据质量低)

㈧、疑似胆管囊腺瘤或者囊腺癌

28、疑似胆管囊腺癌时,常规穿剌积液抽吸因敏感性低和有引起恶性肿瘤播散可能,不推荐使用。(强推荐、证据质量低)

29、影像特征提示胆管囊腺瘤或者囊腺癌有内部分隔、贯通、钙化、不规则壁时,推荐行手术切除(强推荐、证据质量低)

30、疑似胆管囊腺瘤或者囊腺癌,建议手术完整切除(强推荐、证据质量低)

㈨、疑似多囊肝病

31、不推荐常规使用雷帕霉素靶蛋白抑制剂或生长抑素类似物(强建议、证据质量低)

32、穿剌抽吸术、开窗术、主囊肿切除术的实施应基于患者临床表现和肝储备功能来决定(带条件的推荐、证据质量低)

33、对于有顽固症状和囊肿负荷大的多囊肝患者可考虑行肝移植联合/不联合肾移植(带条件的推荐、证据质量低)

㈩、疑似包虫囊肿

34MRI优于CT,可同时评价胆道系统和囊性内容(强推荐、证据质量低)

35、对于可行手术或者经皮治疗的有症状患者,不推荐驱肠虫药物的单一治疗(强推荐、证据质量中)

36、对于行经皮穿剌抽吸术或者手术治疗、包膜破裂、以及胆管破裂的患者建议使用驱肠虫药物辅助治疗。(强推荐、证据质量低)

37、对于活动性包虫囊肿、不适宜手术、拒绝手术或者术后复发的患者,推荐行经皮穿剌抽吸术(强推荐、证据质量低)

38、对于复杂性包虫囊肿伴多发囊泡、子囊、瘘管、破裂、出血或者二次感染的患者,推荐腹腔镜或开放手术治疗。(强推荐、证据质量低)

典型的肝囊肿常在影像学检查时偶然发现。早期剖腹探查术肝囊肿发病率为0.2%-1%。超声报道人群发病率为3%-5%CT则高达15%-18%。随着断层扫描技术应用的增加,肝囊肿的发现越来越多。单纯性肝囊肿发病机制不明,但不能认为是胆管囊腺瘤或者胆管囊腺癌的前体疾病;单纯性肝囊肿可观察治疗,但若合并了非单纯性肝囊肿的特征,如多发囊肿(>20),巨大囊肿(>4-125px),分隔、钙化、贯通、形成小腔、异质性、子囊肿、有临床症状,则需进一步评估确诊。疑似胆管囊腺瘤或者囊腺癌时应完整切除。治疗多囊肝和包虫囊肿方式是多样的、有赖于临床表现、大小、部位、数量以及治疗团队的经验。

单纯性肝囊肿被认为是一种先天性畸形,畸变的胆管与胆道系统失去相通并逐渐扩张所致,囊肿被覆单层立方或柱状上皮细胞,内含有浆液,大小从25px之内到750px不等。单纯性肝囊肿在发病率40岁后急剧上升,男女比例1:4,但无证据证明与怀孕及避孕药物相关。超声检查是诊断单纯性肝囊肿最好方法,表现为圆形或者卵圆形、无回声病灶,边界清楚、光滑,壁后回声增强。当超声诊断肝囊肿伴有分隔、贯通、钙化、不规则壁或者子囊肿时,需进一步行CT或者MRI评估;对于无症状单纯性肝囊肿采用保守治疗,不推荐吸引术;对于有症状的单纯性肝囊肿可优先采用腹腔镜开窗术,而不是囊肿穿刺抽液和硬化剂注射治疗。

胆管囊腺瘤是一种罕见肿瘤,起源于先天性异常的肝内胆管。显微镜下见小腔由位于基底膜上的单层立方细胞或柱状细胞包绕,细胞内空泡黏蛋白染色呈阳性。肝囊腺瘤主要发生在40岁以后的女性,表现的症状有腹痛、腹部不适、食欲不振、恶心和腹胀。它的诊断主要依靠超声和CT。超声显示单个的、大的、无回声的、充满液体的、边缘不规则的卵圆形或球形区域。当超声发现复杂性囊肿时,应行CTMRI来确诊,包括单个低密度区、有内部分隔和腹壁结节。当疑似囊腺瘤时,即使无症状也必须完全切除,部分切除有复发和转变为囊腺癌的危险。常规液体引流术缺乏敏感性和引起恶性肿瘤播散可能,不推荐使用。

多囊肝是一种常染色体显性遗传性疾病,引起多发肝囊肿形成,经常并发多囊肾。超声、CTMRI显示肝脏多发、充满液体的、圆形或卵圆形、边界清楚的囊肿。多囊肝的治疗标准在于在安全范围内尽可能减轻肝脏压力,减小囊肿体积。常规内科治疗如靶向雷帕霉素抑制剂或生长抑素类似物不推荐使用。吸引术、开窗术、主囊肿切除术的实行基于患者临床表现和残存肝储备;对于难治性症状和显著的囊肿负荷的多囊肝患者可考虑行肝移植联合/不联合肾移植。

肝包虫囊肿,又称棘球蚴病,是一种动物传染性寄生虫病,多由细粒棘球蚴绦虫或多房棘球蚴绦虫引起。可见于地中海多个国家以及亚洲、南美洲和东非,尤其见于牧区,特别是该区有绵羊和狗的存在。其诊断主要基于病史、生活地区、影像学检查和血清学检查。MRI可同时评价胆道系统和囊性内容,诊断价值优于CT。目前肝包虫病治疗方法有手术、经皮穿刺治疗和药物治疗。对于可行手术或者经皮治疗的有症状患者,不推荐驱肠虫药物单一治疗;对于行PAIR或者手术治疗、包膜破裂、以及胆管破裂的患者推荐驱肠虫药物辅助治疗。对于活动性包虫囊肿、不适宜手术、拒绝手术或者术后复发的患者,推荐行经皮治疗联合PAIR治疗;对于复杂性包虫囊肿伴多发囊泡、子囊、瘘管、破裂、出血或者二次感染的患者,推荐腹腔镜或开放手术。PAIRpuncture, aspiration,injection, and reaspiration,即穿刺、囊内容物抽吸、杀原头蚴试剂注射和再抽吸)肝包虫病最可靠有效的治疗方法。

总结:影像技术在腹部诊断应用的增加,断层影像学的进步,使得越来越小的FLLs被发现,给临床医生的诊断和治疗提出了巨大挑战。FLLs可起源于肝实质、胆管上皮、间质组织、肝外肿瘤的转移。尽管大部分FLLs为良性肿瘤,却很难区别于恶性肿瘤;某些肿瘤如肝腺瘤和胆管囊腺瘤,具有恶变的倾向,这些病灶常不会有临床症状或者与潜在肝脏疾病无明显关系。因此,临床确诊FLLs,需要临床背景如病人年龄、性别、避孕药应用、病毒感染、慢性肝脏疾病、疫区旅行病史以提供病因学线索。例如一个FLLs病人患有乙型或丙型肝炎病毒感染,特别是伴有肝硬化或者慢性肝脏疾病,应高度警惕肝细胞癌的可能。放射学上来说,囊性肿物明显区别于实性肿物。某些实性FLLs,例如FNH和肝血管瘤仅仅用高质量的影像学即可明确诊断。许多良性肿物,如肝血管瘤、肝腺瘤,肝穿刺活检具有高出血风险,对协助影像学诊断意义不大。合理的诊断方法、随访和治疗需要基于肝肿物的临床表现、相关临床和实验室检查,自然病史以及可用的治疗方案来综合决定。

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